[发明专利]一种环烷氨基苯酚类中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种环烷氨基苯酚类中间体的制备方法，包括以下步骤：A)将烷基取代的苯酚、六亚甲基四胺和乙酸或其衍生物进行反应，得到第一粗品；B)将所述第一粗品和环烷基胺类化合物进行反应，得到第二粗品；C)将所述第二粗品、氢化还原剂在醇溶剂中反应，得到烷氨基苯酚类中间体。本申请提供的环烷基氨基苯酚类中间体的制备方法过程简单、条件温和，且制备的烷氨基苯酚类中间体的纯度与收率良好，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学药物合成技术领域，尤其涉及一种环烷氨基苯酚类中间体的制备方法。

背景技术

迄今为止，大量天然存在的生物活性化合物在许多文献中已有报道；特别是一些具有特殊活性的药物活性中间体，例如环烷氨基苯酚类药物活性中间体可以作为一些抗心律失衡的新药的中间体，因此中间体的研究越来越受到广大科研人员的关注。

心率失常药物的研究始于上个世纪初，当时发现金鸡纳树皮生物碱中的奎尼丁，有较强的转复异位心律的效能。此后关于抗心律失常的药物常有报道，国内研制的常咯啉和羟基喹哌已用于治疗心率失常；常咯林对肝功能有损害且作用时间短，不是理想的抗心律失常药。因此，科研人员试图寻找一些新药来克服常咯啉的副作用，而所尝试研制新药的母体，可以以烷氨基苯酚类化合物来合成。

虽然合成环烷氨基苯酚类化合物的方法多种多样，但目前市场上大量生产此类化合物的工厂凤毛麟角，具体涉及到某一类烷氨基苯酚化合物时，很难找到具体的合成方法。环烷氨基苯酚类化合物也曾有人开发过，但主要作为聚合物来研究使用，得到的都是一些混合物，采用的是一锅法来合成，体系复杂，得不到纯净的产品，并且产率很低。

作为药物活性中间体的环烷氨基苯酚需要更高的纯度和产率，才能满足药物合成的实际需求，因此，迫切需要一种高效的合成方法，来合成较高纯度的环烷氨基苯酚类药物活性中间体。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种环烷氨基苯酚类中间体的制备方法，该制备方法过程简单，且环烷氨基苯酚类中间体的产率和纯度较高。

有鉴于此，本申请提供了一种如式(Ⅴ)所示的环烷氨基苯酚类中间体的制备方法，包括以下步骤：

A)将如式(Ⅰ)所示的烷基取代的苯酚、六亚甲基四胺和乙酸或其衍生物进行反应，得到如式(II)所示的第一粗品；

B)将所述第一粗品和如式(Ⅲ)所示的环烷胺类化合物进行反应，得到如式(Ⅳ)所示的第二粗品；

C)将所述第二粗品、氢化还原剂在醇类溶剂中反应，得到如式(Ⅴ)所示的环烷氨基苯酚类中间体；

其中，R₁选自C1～C15的直链烷基或支链烷基；

R₂选自C1～C15的支链烷基或支链烷基；

R₃选自C3～C20的环状烷基。

优选的，步骤A)中，所述乙酸或其衍生物为乙酸或三氟乙酸，所述烷基取代的苯酚与所述六亚甲基四胺的摩尔比为20:1～1:20。

优选的，步骤A)具体为：

将如式(Ⅰ)所示的烷基取代的苯酚、六亚甲基四胺和乙酸或其衍生物在0～150℃与保护性气氛下反应，再加入硫酸，得到如式(II)所示的第一粗品。

优选的，步骤B)中，所述反应的溶剂为乙醇，且在无水环境中进行。

优选的，步骤C)中，所述氢化还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠或硼烷；所述醇类试剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、环戊醇和环己醇中的一种或多种。

优选的，步骤C)中，所述氢化还原剂为硼氢化钠，所述醇类溶剂为甲醇。