[发明专利]胞二磷胆碱药物制剂及其脑梗塞急性期意识障碍的新用途

说明书

本发明提供了胞二磷胆碱钠或其组合物，包括含量在99.0％以上的胞二磷胆碱钠以及在脑梗塞急性期意识障碍的应用，还提供了一种胞二磷胆碱钠或其组合物的制备方法，包括，将5’‑胞苷酸和氯化磷酸胆碱分散于非质子有机溶剂中，加入1‑丙基磷酸环酐反应，滤除反应液中不溶物，收集滤液；冷却滤液，析出晶体，过滤得到胞二磷胆碱酸；将胞二磷胆碱酸与钠碱/盐反应生成胞二磷胆碱钠。本发明通过选择合适的原料和缩合剂，避免了传统化学法工艺中大量强酸性缩合剂以及吡啶，苯等高毒性溶剂的使用，提高了产品品质。

技术领域

本发明涉及一种胞二磷胆碱的制备，特别涉及一种合成工艺路线短、产品品质高的胞二磷胆碱的制备方法、胞二磷胆碱药物制剂及其在脑梗塞急性期意识障碍中的新用途。

背景技术

胞二磷胆碱(胞二磷胆碱钠或胞磷胆碱钠)为脑代谢激活剂，能够促进脑细胞呼吸，改善脑功能，增强上行网状结构激活系统的功能，促进苏醒，降低脑血管阻力。胞二磷胆碱的结构式如下：

胞二磷胆碱是临床用量最大的神经激活剂，目前常用生物发酵法和化学合成法获得胞二磷胆碱。生物发酵法存在发酵周期长，单位产量低，反应液中成分复杂，工艺后期处理难度高，操作复杂，后处理需要用到柱层析纯化等，需要大量的设备进行处理，和化学合成法相比在效率和收率上都没有优势。

传统的化学合成法一般以氯化磷酸胆碱钙盐为起始原料，以苯为溶剂，回流除去结晶水，然后以碳酸盐或草酸通过形成难溶的碳酸钙或草酸钙将钙离子除去，在不含活泼氢的有机胺类溶剂中再通过乙酰氯或者固体光气活化氯化磷酸胆碱，最后和胞苷酸反应生成胞二磷胆碱，再经相应的重结晶等后处理步骤得到成品。在传统的化学合成工艺中使用了大量强酸性缩合剂(如草酰氯等)以及吡啶、苯等高毒性溶剂，由此带来以下几个明显的缺点：

1、采用氯化磷酸胆碱钙盐为起始原料，需要用1类溶剂苯进行脱水，工艺流程复杂，同时会带来苯的溶剂残留，不利于后续制剂的生产；

2、合成过程中产生大量的酸性废水和碳酸钙，氯化钠等废盐，环保处理难度较大，同时后处理工艺中需要用到减压蒸馏等特殊手段(除去不含活泼氢的有机胺类溶剂)，生产上对设备的耐腐蚀性等要求较高，成本较高；

3、经过乙酰氯，固体光气处理后的中间体为高度活性物质，容易发生副反应，造成原料反应不完全，收率低，产品含量低。

为了解决上述现有技术中的问题，发明人在现有技术的基础上，研究出了一种反应条件温和、环境友好的制备高品质胞二磷胆碱的合成方法，从而提供了一种胞二磷胆碱钠或其组合物及其制备方法、制剂和用途。

发明内容

为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现：通过选择合适的原料和缩合剂，避免了传统化学法工艺中大量强酸性缩合剂(如草酰氯等)以及吡啶，苯等高毒性溶剂的使用；使得工艺反应条件温和，路线短，能耗低，后处理简便，从而完成了本发明。

本发明的目的在于提供以下方面：

第一方面，本发明提供了一种胞二磷胆碱钠或其组合物，包括质量含量在99.0％以上的胞二磷胆碱钠。

所述胞二磷胆碱钠或其组合物中还包括杂质A，

其含量在0.2％以下；和/或，

进一步地，还包括杂质B，

其含量在0.1％以下。

所述胞二磷胆碱钠或其组合物中还包括杂质C，

其含量在0.1％以下。

第二方面，本发明提供了一种上述胞二磷胆碱钠或其组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：