[发明专利]有机膦克林沙星衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及有机膦克林沙星衍生物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，有机膦克林沙星衍生物如通式I所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和/或真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明的有机膦克林沙星衍生物还可用于制备DNA嵌入剂。其制备原料简单易得，合成路线短，在抗感染方面的应用具有重要意义。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及有机膦克林沙星衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

克林沙星作为氟喹诺酮家族中的重要一员，在抗菌感染方面发挥着不可替代的作用。已被证实克林沙星比目前市售的其他氟喹诺酮类抗菌药物更具活性，对大多数革兰阳性菌，革兰阴性菌和厌氧菌都有较高的生物活性。基于克林沙星的结构修饰，特别是对其C-7位的结构修饰目前是许多研究者关注的焦点。

磷元素在自然界中普遍存在并且与生命体密切相关，是生命活动所必需的元素之一。含有磷元素的有机膦类化合物膦酸酯不仅是遗传信息载体DNA和RNA的重要组成成分，而且是用于储存和传递能量的“能量分子”三磷酸腺苷(ATP)的重要部分。有机膦类化合物因其在生物体内的重要生理功能以及独特的化学性质而备受药物化学家的关注，常被广泛的用于与人体生命健康息息相关的抗菌药物的开发和改造上。迄今为止，已经有大量基于有机膦的抗菌药物被成功开发，如广泛应用于临床的抗细菌药物膦霉素、膦胺霉素、氯膦霉素等，抗真菌药物福司氟康唑等。研究表明，有机膦特别是膦酸酯基团的引入能极大的改变药物分子的理化性质和生物活性，这使得基于磷元素的有机膦衍生物在抗微生物方面显示出巨大的潜力。因此，用有机膦片段对克林沙星的C-7位进行结构改造将是一个很有前景的研究课题，有望开发一系列新型的高活性的广谱抗菌药。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供有机膦克林沙星衍生物及其可药用盐；目的之二在于提供有机膦克林沙星衍生物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供有机膦克林沙星衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；目的之四在于提供有机膦克林沙星衍生物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、有机膦克林沙星衍生物及其可药用盐，结构如通式I所示：

式中：

R¹，R²为氢、烷基、环烷基或芳基；

R³为氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基。

优选的，

R¹，R²为氢或乙基；

R3为甲基、正丙基、环己基、噻吩基、咪唑基、苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、苯并咪唑基或咔唑基。

优选的，为下述化合物中的任一种：

优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。

2、所述的有机膦克林沙星衍生物及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：

a.有机膦克林沙星衍生物I-1～12的制备：以克林沙星和亚磷酸二乙酯为起始原料，分别与不同的醛类化合物经一锅法，制得有机膦克林沙星衍生物I-1～12；

b.有机膦克林沙星衍生物I-13～14的制备：以步骤a中制得的有机膦克林沙星衍生物I-7～8为原料，经浓盐酸水解，即得有机膦克林沙星衍生物I-13～14。