[发明专利]一种载药纳米复合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种载药纳米复合物及其制备方法和应用，所述载药纳米复合物具有以内含金属的富勒醇为内核、以两亲性聚合物为外壳的核壳结构，以及负载于所述内含金属的富勒醇内核表面的抗肿瘤药物。本发明提供的载药纳米复合物中的核壳结构可以实现对药物的大量、稳定负载和缓释功能，内含金属的富勒醇具有抗肿瘤活性和减轻化疗药物对机体的毒副作用的功能，因此药物载体和抗肿瘤药物相互协同配合，可以实现对肿瘤的免疫治疗和化疗的联合用药，极大提高了肿瘤治疗的效果；本发明提供的载药纳米药物复合物具有较好的长循环效果和肿瘤靶向性，且制备方法简单、稳定性好。

技术领域

本发明属于载药材料技术领域，具体涉及一种载药纳米复合物及其制备方法和应用。

背景技术

目前，肿瘤已经成为威胁人类健康的头号杀手，传统的肿瘤治疗方法(例如化疗、放疗等)的基本原理是将肿瘤细胞杀死，这种方法对病人的毒副作用大、易产生耐药，最终导致肿瘤复发率高，临床治疗效果并不理想。近几年，随着生物学技术的突飞猛进和药物靶点的大量发现，肿瘤免疫治疗成为研究的热点，多种肿瘤免疫治疗的药物，如Ipilimumab、Nivolumab、Pembrolizumab 等，已经被FDA批准用于临床研究；但是小分子和抗体药物在使用中依然存在不容忽视的问题，比如药效有限、容易降解、动力学参数不理想等，故而探索新的肿瘤治疗方法，一直是科学界积极攻关并希望取得突破的重大难题。随着纳米科技快速发展，人们发现，纳米材料具有独特的物理化学性质，例如表面效应、尺寸效应等，这些性质使纳米材料与生物界面作用时，表现出超越传统分子之间相互作用所产生的生物学效应和生物医学功能，因此，纳米材料被认为是有望引发生物医学领域变革的基础性物质。

富勒烯是一种新型碳基纳米材料，它是一个由20个六元环和12个五元环组成的球形三十二面体，其外形酷似足球，其中六元环的每个碳原子以双键形式和其他碳原子结合，形成类似苯环的结构。近年来，人们对于富勒烯及其衍生物的毒性效应给予了极大的关注，富勒烯及其衍生物由于独特的结构和物理化学性质，具有抗氧化活性和细胞保护作用、抗菌活性、抗病毒作用以及肿瘤治疗活性，在生物医学领域发挥了重要的作用，

CN108853142A公开了一种水溶性富勒烯纳米颗粒在制备抑制肿瘤生长药物中的应用，该水溶性富勒烯纳米颗粒包括水溶性空心富勒烯纳米颗粒、水溶性空心纳米颗粒的可药用的盐、水溶性空心纳米颗粒的可药用的酯、水溶性金属富勒烯纳米颗粒、水溶性金属富勒烯纳米颗粒的可药用的盐和水溶性金属富勒烯纳米颗粒的可药用的酯中的至少一种，基于所述水溶性富勒烯纳米颗粒的药物对生物体有很好的亲和性，毒性低，对肿瘤的抑制效率高。CN1935812B公开了一种金属富勒醇及其在制备抑制肿瘤生长药物中的应用，其中金属富勒醇的通式为M@C_2m(OH)_x，M选自La、Gd等稀土金属，m＝41或30，10≤x＜50，羟基基团的存在降低了金属富勒烯的生物毒性，提高了其生物亲和性；与目前临床普遍使用的环磷酰胺、顺铂、紫杉醇相比，金属富勒醇的用量小，毒性低，肿瘤抑制率高。CN108578705A公开了一种叶酸接枝富勒醇载阿霉素前药及其制备方法与应用，所述前药以水溶性富勒醇为药物载体，结构中引入小分子酰肼基团，与叶酸通过酰胺键相连，与阿霉素通过腙键相连；所述前药到达肿瘤组织后，利用肿瘤细胞膜的叶酸受体介导吞噬，利用细胞内涵体的弱酸性环境使腙键解离，释放出药物和载体，毒副作用小，能实现靶向治疗。

然而在肿瘤治疗技术领域，小分子化疗药物在临床上产生的毒副作用极大限制了化疗药物的使用，而且小分子化疗药物在给药过程中往往有过快释放或突释现象，增加了机体的代谢负担，也加剧了药物对正常器官的损害；基于富勒烯及其衍生物的免疫治疗法虽然通过调控肿瘤微环境来抑制肿瘤生长，但其药效有限，且溶解性问题、代谢毒性以及对肿瘤的作用机理都尚未完全研究清楚。

基于此，开发一种治疗效果好、毒副作用低且易于制备的抗肿瘤药物体系，是本领域亟待解决的问题。

发明内容