[发明专利]一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备

说明书

本发明涉及一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备方法，所述茚达特罗起始原料开环杂质为化合物1，通过在溶剂中加入5‑(2R)‑2‑环氧乙烷基‑8‑苄氧基‑2(1H)‑喹啉酮、5，6‑二乙基‑2，3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺盐酸盐和催化剂，隔绝空气后在预设反应温度下反应，浓缩纯化，洗涤干燥，即可得到固体化合物1；通过本方法制备化合物1的路线新颖，只需通过一步反应即可得到化合物1，反应路线的收率高，得到的产品易于纯化和产品纯度高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备。

背景技术

在药物研究过程中，药品的安全性是评价药品质量好坏的重要依据。由于杂质可能对人体有潜在的毒性，因而杂质研究是药品研究的重要组成部分，准确鉴定微量杂质具有重要意义。按ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)要求，含量大于0.10％的未知杂质均应进行结构鉴定以确认其化学结构；含量大于0.15％的未知杂质应进行杂质确认，即要求对该杂质进行安全性研究，包括遗传毒性研究、常规毒性研究及其它特定的毒性研究。目前国家相关部门在化学药品标准方面缺乏对化学药物杂质进行准确的定性和定量检测的技术支撑，杂质的研究工作是很多药物研究机构和生产厂家的薄弱环节。我国缺少化学药物对照品的主要原因是合成或分离技术难度大和用量相对较小，而且含量较低，这对后期的结构鉴定造成一定的难度。为了获取杂质需要因花费较大的人力和物力进行研究。

马来酸茚达特罗是由瑞士诺华公司开发的一种新型超长效β2受体激动剂。于2011年7月1日获得美国FDA批准上市，其商品名为Arcapta。该成品药为吸入粉硬胶囊，用于有慢性支气管阻塞病(COPD)气流阻塞患者，包括慢性支气管炎或肺气肿的治疗，但不适用于急性恶化的慢性支气管阻塞病及哮喘的治疗。马来酸茚达特罗的结构如下：

在对茚达物罗起始原料5-(2R)-2-环氧乙烷基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮采用HPLC检测有关物质含量时，发现有一个杂质含量总是波动，为保证药物质量，提高用药性，需要对该杂质进行鉴定，并为了保证后续物质的对照，需要研究合理的方法制得该杂质的标准品。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备方法。

一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备方法，所述开环杂质为化合物1：

所述化合物1按照以下路线进行合成：

包括以下合成步骤：

在溶剂中加入5-(2R)-2-环氧乙烷基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮、5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐和催化剂，得到混合溶液；

将混合溶液隔绝空气后在预设反应温度下反应9小时，得到反应液；

将反应液浓缩纯化，收集纯化液体；

对纯化液体洗涤干燥，得到固体化合物1。

进一步地，所述溶剂为乙二醇二甲醚，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，二甲苯，甲苯，氯苯，二乙二醇二甲醚，丁酮，二氯苯，二甲基乙酰胺，正丁醇，四氢呋喃中的一种或几种。

进一步地，所述5-(2R)-2-环氧乙烷基-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮和5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的物质量之比为1：1～1：3。

进一步地，所述催化剂为氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钾，碳酸氢钠，三乙胺，吡啶，二甲基乙酰胺，N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种。

进一步地，所述混合液通过氮气置换三次的方式隔绝空气。