[发明专利]托拉塞米钠一水合物、其晶型及组合物

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及托拉塞米钠一水合物、其晶型及组合物。本发明的有益效果在于提供的托拉塞米钠一水合物具有溶解度高、不易引湿、稳定性高、制备制剂方便等特点，易于产业化放大并用于医药用途。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及托拉塞米钠一水合物、其晶型及组合物。

背景技术

托拉塞米化学名为1-[4-(3-甲基苯基)氨基吡啶-3-基]磺酰-3-异丙基脲，是新一代高效髓袢利尿剂，其pKa值为6.44，在水中几乎不溶，略溶于0.1mol/L的氢氧化钠溶液。20多年临床应用证实，托拉塞米适应症广，利尿作用迅速、强大且持久，是临床上值得推广的一类高效利尿剂。

目前托拉塞米上市剂型有注射剂、片剂、胶囊剂。在注射剂的制备过程中，希望原料药具有较高的水溶性。托拉塞米在水中极微溶解(European Journal of Pharmaceuticsand Biopharmaceutics 53(2002)75-86)，在制备托拉塞米注射剂型时，需加入氢氧化钠及大量辅料助溶，所用辅料包括：聚乙二醇400、氨丁三醇、氢氧化钠、盐酸。上述辅料的加入带来了诸多不利：1)氢氧化钠水溶液溶解托拉塞米过程中放热明显，易产生制剂降解杂质；2)聚乙二醇400、氨丁三醇等有机助溶剂的加入，对注射剂用药安全性带来隐患。人们总是期望减少配方的成分数以便减少病人可能产生的副反应。

因此开发更高水溶性、更利于制剂制备的托拉塞米原料药成为一大挑战。

专利US4861786A公开了托拉塞米注射剂的制备方案，在该专利中托拉塞米原料药溶解在氢氧化钠或氢氧化钾中，通过添加辅料聚乙二醇400、氨丁三醇等辅料制备托拉塞米注射剂。该专利中所用托拉塞米原料药为游离形式，溶解性较差，通过添加氢氧化钠水溶液、有机辅料助溶，过程中有放热降解风险。

WO2003097603A1在制备高纯度托拉塞米原料药过程中，托拉塞米锂盐为该工艺重要中间体，用来纯化游离态托拉塞米。该托拉塞米锂盐经单晶、XRD、DSC、IR鉴定了结构，并作为重要中间体进行了专利保护，未提及该托拉塞米锂盐药用用途。且在本申请研究中发现，托拉塞米锂盐引湿性严重，作为原料药可行性差。

专利AT505929A1公开了托拉塞米钙盐及其药用用途，并经单晶、XRD、DSC、IR鉴定了结构。钙盐作为碱盐用于改善药物溶解度往往效果有限，托拉塞米钙盐与本申请托拉塞米钠盐溶解性相比有明显差距。

综上，目前尚无文献报道一种可行的能够改善托拉塞米注射用药方法，在增加溶解性的同时避免相关副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种托拉塞米钠一水合物，其特征在于，结构如下式1所示：

本发明的第二目的在于提供托拉塞米钠一水合物的晶型，X射线粉末衍射光谱在2θ值为4.7、5.4、6.9、10.1、11.7、12.6、15.6、16.7、17.9、18.8、19.4、20.7、21.4、22.3、23.2处具有特征峰。

具体的，上述托拉塞米钠一水合物的晶型，X射线粉末衍射图基本上如图1所示。

本发明提供的托拉塞米钠一水合物其差示扫描量热(DSC)曲线在70℃处有吸热峰。DSC图谱见图2。

本发明提供的托拉塞米钠一水合物经卡尔费休水分仪测得水分含量4.62％，约含一分子水。

本发明提供的托拉塞米钠一水合物经ICP-OES测得钠含量为5.91％，约含一分子钠。

上述单晶的X单晶衍射图谱如图3所示。