[发明专利]一种JAK1抑制剂Filgotinib的合成方法

权利要求书

1.一种Filgotinib的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)2-氨基-6-溴吡啶与对甲基苯衍生物反应，制备化合物1；

(2)化合物1与异硫氰酰甲酸乙酯反应，制备化合物2；

(3)化合物2与盐酸羟胺、N,N-二异丙基乙胺反应，制备化合物3；

(4)化合物3与环丙甲酰氯反应，得到化合物4；

(5)化合物4、N-溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈反应，得到化合物5；

(6)化合物5与硫代吗啉-1,1-二氧化物反应，得到Filgotinib；

其中，所述对甲基苯衍生物为对甲基苯硼酸，化合物1的结构为化合物2的结构为化合物3的结构为化合物4的结构为化合物5的结构为Filgotinib的结构为

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的工艺包括：将2-氨基-6-溴吡啶、对甲基苯衍生物溶于反应溶剂，在催化剂存在下，于氮气氛围中加热反应，反应结束后提纯；

和/或，步骤(2)中，所述反应的工艺包括：将化合物1溶于反应溶剂，降温，然后加入异硫氰酰甲酸乙酯，加热反应，反应结束后提纯；

和/或，步骤(3)中，所述反应的工艺包括：将化合物2、盐酸羟胺和N,N-二异丙基乙胺溶于反应溶剂，加热反应，反应结束后提纯；

和/或，步骤(4)中，所述反应的工艺包括：将化合物3、催化剂溶于反应溶剂，然后滴加环丙甲酰氯，加热反应，反应结束后提纯；

和/或，步骤(5)中，所述反应的工艺包括：所述反应的工艺包括：将化合物4、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈溶于反应溶剂，加热反应，反应结束后提纯；

和/或，步骤(6)中，所述反应的工艺包括：将化合物5、硫代吗啉-1,1-二氧化物和催化剂溶于反应溶剂，加热反应，反应结束后提纯。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，2-氨基-6-溴吡啶与对甲基苯衍生物的摩尔比为1：(1.1-1.5)；2-氨基-6-溴吡啶与反应溶剂的质量体积比为1：(10-30)g/mL；反应溶剂选自1,4-二氧六环和水的混合溶剂，所述1,4-二氧六环和水的体积比为(2-4)：1；反应的催化剂为醋酸钾和Pd(dppf)Cl₂，醋酸钾和Pd(dppf)Cl₂的摩尔比为(40-60)：1；

和/或，步骤(2)中，所述化合物1与异硫氰酰甲酸乙酯的摩尔比为1：(1-1.5)；化合物1与反应溶剂的质量体积比为1：(5-10)g/mL；反应溶剂选自有机溶剂；

和/或，步骤(3)中，所述化合物2、盐酸羟胺和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：(4-6)：(2-4)；化合物2与反应溶剂的质量体积比为1：(10-15)g/mL；反应溶剂选自有机溶剂；

和/或，步骤(4)中，所述化合物3、催化剂和环丙甲酰氯的摩尔比为1：(2-3)：(1.2-2)；所述催化剂选自碱；化合物3与反应溶剂的质量体积比为1：(5-10)g/mL；反应溶剂选自有机溶剂；

和/或，步骤(5)中，所述化合物4、N-溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(1.1-1.3)：(0.11-0.13)；化合物4与反应溶剂的质量体积比为1：(5-10)g/mL；反应溶剂选自有机溶剂；

和/或，步骤(6)中，所述化合物5、硫代吗啉-1,1-二氧化物和催化剂的摩尔比为1：(1.1-1.2)：(1.5-2.5)；所述催化剂选自碱；化合物5与反应溶剂的质量体积比为1：(5-10)g/mL；反应溶剂选自有机溶剂。