[发明专利]一种JAK1抑制剂Filgotinib的合成方法有效
申请号: | 201910435375.3 | 申请日: | 2019-05-23 |
公开(公告)号: | CN110204542B | 公开(公告)日: | 2022-05-20 |
发明(设计)人: | 万华;斯涛;周平;吴夏;霍欢;徐国燕;岳利剑 | 申请(专利权)人: | 四川伊诺达博医药科技有限公司 |
主分类号: | C07D471/04 | 分类号: | C07D471/04 |
代理公司: | 成都高远知识产权代理事务所(普通合伙) 51222 | 代理人: | 李高峡;张娟 |
地址: | 620020 四川省眉山*** | 国省代码: | 四川;51 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 jak1 抑制剂 filgotinib 合成 方法 | ||
1.一种Filgotinib的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)2-氨基-6-溴吡啶与对甲基苯衍生物反应,制备化合物1;
(2)化合物1与异硫氰酰甲酸乙酯反应,制备化合物2;
(3)化合物2与盐酸羟胺、N,N-二异丙基乙胺反应,制备化合物3;
(4)化合物3与环丙甲酰氯反应,得到化合物4;
(5)化合物4、N-溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈反应,得到化合物5;
(6)化合物5与硫代吗啉-1,1-二氧化物反应,得到Filgotinib;
其中,所述对甲基苯衍生物为对甲基苯硼酸,化合物1的结构为化合物2的结构为化合物3的结构为化合物4的结构为化合物5的结构为Filgotinib的结构为
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述反应的工艺包括:将2-氨基-6-溴吡啶、对甲基苯衍生物溶于反应溶剂,在催化剂存在下,于氮气氛围中加热反应,反应结束后提纯;
和/或,步骤(2)中,所述反应的工艺包括:将化合物1溶于反应溶剂,降温,然后加入异硫氰酰甲酸乙酯,加热反应,反应结束后提纯;
和/或,步骤(3)中,所述反应的工艺包括:将化合物2、盐酸羟胺和N,N-二异丙基乙胺溶于反应溶剂,加热反应,反应结束后提纯;
和/或,步骤(4)中,所述反应的工艺包括:将化合物3、催化剂溶于反应溶剂,然后滴加环丙甲酰氯,加热反应,反应结束后提纯;
和/或,步骤(5)中,所述反应的工艺包括:所述反应的工艺包括:将化合物4、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈溶于反应溶剂,加热反应,反应结束后提纯;
和/或,步骤(6)中,所述反应的工艺包括:将化合物5、硫代吗啉-1,1-二氧化物和催化剂溶于反应溶剂,加热反应,反应结束后提纯。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,2-氨基-6-溴吡啶与对甲基苯衍生物的摩尔比为1:(1.1-1.5);2-氨基-6-溴吡啶与反应溶剂的质量体积比为1:(10-30)g/mL;反应溶剂选自1,4-二氧六环和水的混合溶剂,所述1,4-二氧六环和水的体积比为(2-4):1;反应的催化剂为醋酸钾和Pd(dppf)Cl2,醋酸钾和Pd(dppf)Cl2的摩尔比为(40-60):1;
和/或,步骤(2)中,所述化合物1与异硫氰酰甲酸乙酯的摩尔比为1:(1-1.5);化合物1与反应溶剂的质量体积比为1:(5-10)g/mL;反应溶剂选自有机溶剂;
和/或,步骤(3)中,所述化合物2、盐酸羟胺和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(4-6):(2-4);化合物2与反应溶剂的质量体积比为1:(10-15)g/mL;反应溶剂选自有机溶剂;
和/或,步骤(4)中,所述化合物3、催化剂和环丙甲酰氯的摩尔比为1:(2-3):(1.2-2);所述催化剂选自碱;化合物3与反应溶剂的质量体积比为1:(5-10)g/mL;反应溶剂选自有机溶剂;
和/或,步骤(5)中,所述化合物4、N-溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈的摩尔比为1:(1.1-1.3):(0.11-0.13);化合物4与反应溶剂的质量体积比为1:(5-10)g/mL;反应溶剂选自有机溶剂;
和/或,步骤(6)中,所述化合物5、硫代吗啉-1,1-二氧化物和催化剂的摩尔比为1:(1.1-1.2):(1.5-2.5);所述催化剂选自碱;化合物5与反应溶剂的质量体积比为1:(5-10)g/mL;反应溶剂选自有机溶剂。
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