[发明专利]一种JAK1抑制剂Filgotinib的合成方法

说明书

本发明提供了一种Filgotinib的制备方法，包括以下步骤：(1)2‑氨基‑6‑溴吡啶与对甲基苯衍生物反应，制备化合物1；(2)化合物1与异硫氰酰甲酸乙酯反应，制备化合物2；(3)化合物2与盐酸羟胺、N,N‑二异丙基乙胺反应，制备化合物3；(4)化合物3与环丙甲酰氯反应，得到化合物4；(5)化合物4、N‑溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈反应，得到化合物5；(6)化合物5与硫代吗啉‑1,1‑二氧化物反应，得到Filgotinib。本发明合成Filgotinib的路线为先偶联再闭环，原料便宜，反应操作简单，产物易纯化、收率高，适合商业规模化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种JAK1抑制剂Filgotinib的合成方法。

背景技术

软骨变性是很多疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最主要的。类风湿性关节炎(RA)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受抑制时，由于关节功能性的丧失导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。但是，目前尚没有有效的矫正类风湿性关节炎和骨关节炎疾病的药物。

Janus激酶(JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。现有技术已经描述了四种JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker W.等人(2008))。Vandeghinste等人(WO 2005/124342)发现JAK1可以作为靶点，对它的抑制对于数种疾病(包括OA)的治疗可能具有相关性。

WO 2010/149769(Menet和Smits,2010)公开了化合物环丙烷甲酸{5-[4-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2基}-酰胺(Filgotinib，CAS：1206161-97-8)，研究表明，Filgotinib是JAK抑制剂，更特别是JAK1抑制剂，并且可用于治疗炎性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、变态反应、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。

因此，开发出一种操作简单、易纯化、收率高的制备Filgotinib的方法具有非常大的应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单、高效的的方法，来制备JAK1抑制剂Filgotinib。

本发明提供了一种Filgotinib的制备方法，包括以下步骤：

(1)2-氨基-6-溴吡啶与对甲基苯衍生物反应，制备化合物1；

(2)化合物1与异硫氰酰甲酸乙酯反应，制备化合物2；

(3)化合物2与盐酸羟胺、N,N-二异丙基乙胺反应，制备化合物3；

(4)化合物3与环丙甲酰氯反应，得到化合物4；

(5)化合物4、N-溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈反应，得到化合物5；

(6)化合物5与硫代吗啉-1,1-二氧化物反应，得到Filgotinib；

其中，所述对甲基苯衍生物选自对甲基苯硼酸、对甲基苯硼酸酯，化合物1的结构为化合物2的结构为化合物3的结构为化合物4的结构为化合物5的结构为Filgotinib的结构为

进一步地，步骤(1)中，所述反应的工艺包括：将2-氨基-6-溴吡啶、对甲基苯衍生物溶于反应溶剂，在催化剂存在下，于氮气氛围中加热反应，反应结束后提纯；