[发明专利]一种含吡啶基取代的光学活性琥珀酸酯衍生物合成方法

说明书

本发明公开了一种含吡啶基取代的光学活性琥珀酸酯衍生物合成方法。所述方法的过程为：在无水条件下，式1、式2和式3所示化合物在铑、BINAL骨架的手性磷酸的催化作用下，在‑40℃～‑20℃的有机溶剂中反应，即可制备得到式(I)所述化合物。本发明所述方法以[1,2,3]三氮唑[1,5‑a]吡啶类化合物、取代醇和醛酸酯亚胺为原料，以铑和手性磷酸为共同催化剂，只经过一步反应，即可合成具有两个手性中心光学活性含吡啶基取代的琥珀酸酯衍生物；所述方法采用的原料廉价易得，反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废弃物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。

技术领域

本发明涉及合成医药技术领域，更具体地，涉及一种含吡啶基取代的光学活性琥珀酸酯衍生物合成方法。

背景技术

琥珀酸酯衍生物是一类构建天然产物和药物的重要骨架结构，是重要的有机合成及药物合成中间体，它可以作为重要的药用辅料应用于药剂学来改善药物的理化性质，另外一方面资料显示也对癌细胞有较好的抑制作用，具有光学活性的含吡啶取代的琥珀酸酯衍生物也可用于合成众多抗肿瘤药物。基于其独特的作用，含吡啶取代的光学活性琥珀酸酯衍生物在新药研发等方面占据着极其重要的地位。

但如今报道的众多光学活性琥珀酸酯衍生物大多合成步骤繁琐、耗时长、成本高、原子经济性低下等缺陷，因此寻找高效、快速、绿色的合成途径得到光学活性琥珀酸酯衍生物的衍生物显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含吡啶基取代的光学活性琥珀酸酯衍生物合成方法。本发明所述方法只需要一步反应，即可合成具有两个手性中心光学活性含吡啶基取代的琥珀酸酯衍生物，具有原料简单易得、操作方法简单方便等优点。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种含吡啶基取代的光学活性琥珀酸酯衍生物合成方法，反应过程为：在无水条件下，式1、式2和式3所示化合物在铑、BINAL骨架的手性磷酸的催化作用下，在-40℃～-20℃的有机溶剂中反应，即可制备得到式(I)所述化合物；

其中，如式(I)所示化合物中，R₁为氢或卤素；

R₂为C_1～4炔基、C_1～4取代炔基、C_1～4烯基、C_1～4取代烯基、苯基或取代苯基；

R₃为苯基、取代苯基、联苯或取代联苯；

所述C_1～4取代炔基、C_1～4取代烯基、取代苯基、取代联苯中的取代基为卤素、C_1～4烷基、C_1～4卤代烷基或C_1～4烷氧基。

本发明通过采用特定的原料以及在铑和手性磷酸的催化下，即可只经一步的三组分反应类型，即可制备得到具有两个手性中心光学活性含吡啶基取代的琥珀酸酯衍生物，所述合成反应具有高效原子经济性，高选择性，收率较好等优点。

优选地，所述C_1～4取代炔基、C_1～4取代烯基、取代苯基、取代联苯中的取代基为卤素、C_1～烷基、C_1～卤代烷基或C_1～烷氧基。

优选地，所述R₁为氟、氯或溴；

所述R₂为乙烯基、2-甲基丙烯基、苯乙烯基、乙炔基、丙炔基、苯乙炔基、卤代苯乙炔基、对甲苯乙炔基、1-萘基、苯基、卤代苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；

所述R₃为苯基、卤代苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基或3,4-亚甲二氧苯基。