[发明专利]包括给药COBIMETINIB和威罗菲尼的黑色素瘤的组合疗法

说明书

本发明涉及包括给药COBIMETINIB和威罗菲尼的黑色素瘤的组合疗法。本发明总体涉及分子生物学和生长因子调控领域。更具体地，本发明涉及治疗病理学病症(例如癌症)的疗法。更加具体地，本发明涉及包含cobimetinib和威罗菲尼的组合物及其在治疗BRAF‑V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤中的用途。

本申请是申请日为2013年08月15日、中国申请号为201380042815.X、发明名称为“包括给药COBIMETINIB和威罗菲尼的黑色素瘤的组合疗法”的发明申请的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请要求美国专利申请号61/684,673(于2012年8月17日提交)、美国专利申请号61/705,575(于2012年9月25日提交)、美国专利申请号61/706,026(于2012年9月26日提交)、美国专利申请号61/722,725(于2012年11月5日提交)和美国专利申请号61/780,708(于2013年3月13日提交)的优先权，其全部内容引入本文作为参考。

发明领域

本发明总体涉及分子生物学和信号转导领域。更具体地，本发明涉及治疗病理学病症(例如癌症)的疗法。

发明背景

癌症仍然是对人类健康最致命的威胁之一。在世界范围内，黑色素瘤病例数的增长速度比任何其他的人类癌症都要快(Roberts等人，Br.J.Dermatol(2002)146:7-17，Boyle等人，Ann oncol(2004)15:5-6)。尽管每年发病率在不同人种之间有所不同，但是通常情况下，白皮肤的高加索人的发病率攀升最快(大约每年3-7％)。据估计，每年全世界有约13.2万黑色素瘤新增病例，并且有约3.7万例由黑色素瘤导致的死亡。在2009年，美国有6.872万黑色素瘤新增病例且由黑色素瘤造成8650例死亡(Jemal等人，CA Cancer J Clin(2009)59:225-49)。黑色素瘤患者的临床疗效高度取决于其所处阶段。转移性黑色素瘤是最致命的癌症之一。尽管最近成功研发出针对黑色素瘤的新疗法，但是绝大多数患者最终还是死于他们的疾病；因此，在这部分黑色素瘤患者群体中，对疗效的改善仍存在显著的未得到满足的需要。

威罗菲尼(Vemurafenib)获得了FDA批准用于治疗BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，其使用的是4800 BRAF V600突变Test(参见[威罗菲尼]药品说明书)。与达卡巴嗪相比，威罗菲尼使得死亡风险下降63％且使得疾病进展或死亡的风险降低74％(Chapman等人，NEJM(2011)364(26):2507-16。此外，威罗菲尼治疗导致应答率始终高于50％且OS中位数为14至16个月(Flaherty等人，NEJM(2010)363:809-819；Chapman等人，同上；Sosman等人，NEJM(2012)366(8):707)。

发明概述

本发明提供了治疗病理学病症(例如癌症)的组合疗法，其中将MEK抑制剂与BRAF抑制剂组合，从而提供显著的抗肿瘤活性。具体地，本发明提供了将BRAF抑制剂与MEK抑制剂组合用于患有BRAF^V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者的临床试验数据。

在一个方面，提供了治疗(例如，治疗性治疗)患有BRAF^V600突变阳性癌症的患者(在本文中可互换地称作“个体”)的方法，包括向该患者给药(i)第一组合物，其包含[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羟基-3-[(2S)-2-哌啶基]-1-氮杂环丁烷基]甲酮(化合物II)，或其药学上可接受的盐；和(ii)第二组合物，其包含丙-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺(化合物I)，或其药学上可接受的盐，在28天周期的第1至28天以960mg的剂量，每日两次。