[发明专利]一种盐酸萘甲唑啉的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，使用特定的含硫催化剂CS₂、Na₂S或者硫脲进行萘甲唑啉的合成，经过简单的成盐以及重结晶过程，得到收率高，纯度高，且粉体性状良好的盐酸萘甲唑啉产品。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体的，本发明涉及一种高效且可工业化放大制备盐酸萘甲唑啉的方法。

技术背景

盐酸萘甲唑啉(Naphazoline Hydrochloride)，CAS:550-99-2，化学名为4,5-二氢-2-(1-萘甲基)-1H-咪唑盐酸盐4,5-dihydro-2-(1-naphthylmethyl)-1H-imidazolehydrochloride)，化学结构式如下所示：

盐酸萘甲唑啉是一种作用于循环系统的血管活性药物，属拟肾上腺素类药，有收缩血管的药理活性，局部应用，解除鼻粘膜肿胀和充血。它是一种直接作用的α肾上腺素能显效剂，可使鼻内扩张的小动脉收缩，但对β肾上腺素能受体无何影响。局部应用后，10分钟内作用即可出现，持续2～6小时。临床上用于治疗各种原因引起的急慢性鼻、眼、咽黏膜充血，如过敏、炎症、病原微生物感染等，并有缓解睑肌痉挛的作用。

目前国内外采用的生产工艺有以下几种：

国内专利ZL200780003485.8于2009.02.25公开了一种使用2,3-二氯苯基乙腈和乙二胺在对甲苯磺酸单盐的催化下制备出对应咪唑化合物以及(4-氟-2,6-二甲基-苯基)-乙腈和乙二胺在硫的催化下制备出对应咪唑化合物的方法。以上两种方法需高温或者微波反应的条件，因此使得其工业化生产工艺要求相对苛刻。

日本专利JP06345737于1994.12.20公开了一种使用萘乙腈、乙二胺以及异丙醇或异丁醇制备萘甲唑啉的方法。

该方法由于形成的亚胺酯中间体易于水解，反应过程需严格控制无水操作，因此使得其工业化生产工艺要求相对苛刻。

Dash P等人发表了《Thioacetamide catalysed transformation of nitrilesto 2-substituted imidazolines》(Journal of Chemical Research,2004,2004(7))。该文献公开了一种使用萘乙腈、乙二胺以及硫代乙酰胺制备萘甲唑啉的方法。

该方法后处理时需使用冰淬灭，或者需要使用氯仿提取，后使用石油醚研磨，操作复杂且使用到氯仿等有毒溶剂，不利于工业生产。

Spycha AJ发表了《A general synthesis of diaryl cyclic diamidines》(Tetrahedron Letters,1999,40(14):2841-2844)。该文献公开了双腈结构的通式化合物在硫化氢的催化下合成咪唑结构化合物。该方法需要回流反应长时间，且工业生产上使用硫化氢气体，存在一定风险。

综上所述，现有技术以萘乙腈为起始物料制备盐酸萘甲唑啉需要严格的无水条件或者复杂的后处理，产品纯度及收率均不够理想，因此，提供一种优化的适于大规模生产的盐酸萘甲唑啉制备方法是现有技术没有解决的技术问题。本发明制备方法通过使用特定的催化剂，以萘乙腈和乙二胺反应得到萘甲唑啉，避免使用到氯仿等有毒溶剂，得到收率高，纯度高的萘甲唑啉游离碱，再经过简单的成盐以及重结晶过程，得到粉体形态良好的盐酸萘甲唑啉产品。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，能够获得高收率，高纯度产品的同时，达到操作简单的效果。