[发明专利]用于葡萄糖转运抑制的组合物和方法

说明书

葡萄糖剥夺为癌症研究和治疗中令人关注的策略。癌细胞增量调节葡萄糖摄取和代谢，以维持加速的生长和增殖速率。特异性阻断这些过程，可能为葡萄糖转运和代谢在肿瘤发生以及在凋亡中的作用提供新见识。由于实体瘤过大而不适于周围脉管系统，它们遭遇营养物受限供应的微环境，导致在肿瘤的某些区域中形成葡萄糖剥夺的环境。生存在葡萄糖剥夺环境中的癌细胞经受变化以防止葡萄糖剥夺诱导的凋亡。了解癌细胞如何逃避凋亡诱导，亦可能产生有价值的关于如何克服癌细胞中对凋亡诱导的抵抗的信息和知识。本文公开了抑制基础葡萄糖转运、导致肿瘤抑制的新型抗癌化合物，以及用于在动物癌症研究中研究葡萄糖剥夺的新方法。

相关申请

本申请是申请日2011年3月24日、申请号“201610205750.1”、发明名称“用于葡萄糖转运抑制的组合物和方法”的发明专利申请的分案申请；申请号为“201610205750.1”的申请是申请日2011年3月24日、申请号“201180025712.3”、发明名称“用于葡萄糖转运抑制的组合物和方法”的发明专利申请的分案申请。本申请要求保护2010年3月24日提交的美国临时申请号61/317,062的权益，所述申请的全部内容通过引用结合到本文中。

关于联邦赞助研究的声明

美国国家科学基金通过创新奖助金(HER-0227907)的合作，部分地赞助本工作。美国政府可在本发明中具有一定权利。

技术领域

本申请涉及用于葡萄糖转运抑制的组合物和方法。

背景技术

自2008年起，癌症已超过心血管疾病，成为美国的第一杀手，仅在2008年，估计有565,650个美国人死于癌症。已提出关于癌症的起因的不同理论，并且已制定和开发许多策略用于对抗所述疾病。一些癌症例如乳腺癌的死亡率在过去30年间已显著减少，这主要是因为早期检测而不是因为治疗，而其它癌症例如肺癌和胰腺癌的死亡率实际上却增加。绝对和迫切需要新方法用于进一步改进现存癌症疗法以及用于治疗对其而言仍无有效疗法的那些癌症。葡萄糖剥夺可具有成为这类新型且有效抗癌策略之一的潜力，这是因为在理解Warburg效应上取得的最新进展所致，Warburg效应即癌细胞对增加的葡萄糖转运和葡萄糖代谢(主要是糖酵解)增加的和“沉迷的”依赖。

几乎所有癌症的共同特征之一以及亦可能是它们的共同弱点之一，为增加的葡萄糖摄取以及对于将葡萄糖作为细胞生长和增殖的结构单元来源、能源或二者的增加的依赖性。尽管癌症并非单一疾病，但是不同的癌症特别是实体恶性瘤的确共享一些共同特征。这类共同特征之一为，它们均比正常细胞长得快并因此需要更多合成前体和更多能量来维持其加速的生长和增殖速率。正常细胞可将不同的化学品(例如氨基酸、脂质和葡萄糖)用作其能源。

与典型细胞相比，用于癌细胞的生物合成材料和能量的优选来源为葡萄糖。例如，健康结肠细胞从短链脂肪酸特别是丁酸盐中得到其能量供应的60-70%。丁酸盐经由单羧酸转运体MCT1转运穿过结肠上皮的管腔膜。已发现显示降低水平的MCT1的癌样品，表达高亲和力葡萄糖转运体GLUT1，这表明在转变成恶性期间就结肠上皮中的能源/生物合成来源而言存在从丁酸盐到葡萄糖的转换。