[发明专利]一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐制备方法

权利要求书

1.一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，合成路线为：

2.如权利要求1所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

S1.将5-溴-2-氟甲苯和二异丙胺依次加入到装有有机溶剂的三口瓶中，在0℃下滴加溶有丁基锂的环己烷溶液于三口瓶，滴加完毕，体系降温至-50～-80℃反应1～2h，然后将硼酸三甲酯或硼酸异丙酯的四氢呋喃溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应2～4h；待反应完毕，进行水淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸；

S2.将所述5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸溶于有机溶剂后将体系降温至0～10℃，然后滴加氧化剂，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升温至室温下反应5～10h，待反应完毕，进行酸淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯酚；

S3.将所述5-溴-2-氟-3-甲基苯酚溶于有机溶剂中，随后加入碱溶液，在氮气气氛下，再滴加硫酸二甲酯或碘甲烷或甲醇，滴加完毕，将体系温度升至60～80℃，反应1～2h，待反应完毕，将体系温度降至室温，随后进行水淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚；

S4.将所述5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚溶于甲醇胺中，随后加入催化剂，氮气气氛下将体系升温至40～60℃，反应2～5h，待反应完毕，将体系温度降至室温，进行水淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺；

S5.将所述4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺溶于甲醇或乙醇，随后加入氯化氢或氯化氢乙醇溶液，氮气气氛下将体系升温至60～80℃，回流反应体1～2h，待反应完毕，将体系温度降至室温，边搅拌边向体系中滴加甲基叔丁基醚，随后进行过滤、烘干，得4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐。

3.如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S1中所述5-溴-2-氟-甲苯，丁基锂，二异丙胺，硼酸三甲酯或硼酸异丙酯的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5：1.0～1.5。

4.如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S2中所述氧化剂为双氧水、次氯酸钠或次溴酸钠。

5.如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S2中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸与氧化剂的摩尔比为1：2.0～5.0。

6.如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S3中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯酚、硫酸二甲酯或碘甲烷或甲醇的摩尔比为1：1.0～2。

7.如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S4中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚与催化剂的质量比为1：0.01～0.1。

8.如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S1中所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种；所述有机溶剂与5-溴-2-氟-甲苯的质量比为5～10:1。

9.如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S2中所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚中的至少一种；所述有机溶剂与5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的质量比为5～10:1。

10.如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S3中所述有机溶剂为四氢呋喃，二氧六环，DMF中的至少一种；所述有机溶剂与5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的质量比为5～10:1。