[发明专利]一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑氟‑3‑甲氧基‑5‑甲基苯胺盐酸盐的制备方法，属于有机合成领域。一种4‑氟‑3‑甲氧基‑5‑甲基苯胺盐酸盐的制备方法，合成路线为：本发明的一种4‑氟‑3‑甲氧基‑5‑甲基苯胺盐酸盐的制备方法，以廉价易得的5‑溴‑2‑氟甲苯为起始原料，通过5步反应得到4‑氟‑3‑甲氧基‑5‑甲基苯胺盐酸盐，工艺操作方便、成本低、安全、总收率高且对环境友好，适于工业化生产，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

2012年，Hui Li,Santa Clara，CA(US)等人用2-氟-3-甲基苯酚为起始原料采用如下路线经4步反应制得到产物4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐(参见US2012/28923；(2012)；(A1)English)。此方法虽然工艺步骤较少，但起始原料不易合成，且价格很高，反应条件苛刻，三废量巨大。尤其是在第一步溴代，第三步硝化，第四步通过高压釜，反应危险系数较高，生产排污量大，易造成环境污染。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明提供了一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，这种制备方法所用原料易得、成本低、工艺操作方便、安全、总收率高且对环境友好。

本发明采用的技术方案为：

一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，合成路线为：

进一步地，一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：

S1.将5-溴-2-氟甲苯和二异丙胺依次加入到装有有机溶剂的三口瓶中，在0℃下滴加溶有丁基锂的环己烷溶液于三口瓶，滴加完毕，体系降温至-50～-80℃反应1～2h，然后将硼酸三甲酯或硼酸异丙酯的四氢呋喃溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应2～4h；待反应完毕，进行水淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸；

S2.将所述5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸溶于有机溶剂后将体系降温至0～10℃，然后滴加氧化剂，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升温至室温下反应5～10h，待反应完毕，进行酸淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯酚；

S3.将所述5-溴-2-氟-3-甲基苯酚溶于有机溶剂，随后加入碱溶液，在氮气气氛下，再滴加硫酸二甲酯或碘甲烷或甲醇，滴加完毕，将体系温度升至60～80℃，反应1～2h，待反应完毕，将体系温度降至室温，随后进行水淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚；

S4.将所述5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚溶于甲醇胺，随后加入催化剂，氮气气氛下将体系升温至40～60℃，反应2～5h，待反应完毕，将体系温度降至室温，进行水淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺；

S5.将所述4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺溶于甲醇或乙醇，随后加入氯化氢或氯化氢乙醇溶液，氮气气氛下将体系升温至60～80℃，回流反应体1～2h，待反应完毕，将体系温度降至室温，边搅拌边向体系中滴加甲基叔丁基醚，随后进行过滤、烘干，得4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐。

进一步地，所述S1中所述5-溴-2-氟-甲苯，丁基锂，二异丙胺，硼酸三甲酯或硼酸异丙酯的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5：1.0～1.5。

进一步地，所述S2中所述氧化剂为双氧水、次氯酸钠或次溴酸钠。

进一步地，所述S2中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸与氧化剂的摩尔比为1：2.0～5.0。