[发明专利]一种游离核苷磷酸的方法

说明书

本发明提供了一种游离核苷磷酸的方法。具体而言，本发明提供了一种环保、新颖的游离核苷磷酸的方法，该游离方法避免了大量阳离子交换树脂和水的使用，减少了工业成本。

技术领域

本发明涉及一种环保、新颖的游离核苷磷酸的方法。

背景技术

地夸磷索四钠又名P¹,P⁴-二(尿苷5'-)四磷酸四钠盐，结构如下所示，

地夸磷索四钠是一种二代尿苷核苷酸类似物，为P2Y2受体激动剂和粘蛋白分泌刺激物，日本参天制药株式会社已经开发了3％的地夸磷索四钠盐滴眼液，用于治疗干眼病。另外，作为具有诱导排痰作用的祛痰剂或者肺炎治疗药物，具有进一步开发的可能性。

现有技术公开了大量关于P¹,P^4-二(尿苷5'-)四磷酸四钠盐的合成方法，基本总结如下，尿苷-5'-单磷酸二钠盐通过阳离子树脂游离为尿苷-5'-单磷酸后成尿苷-5'-单磷酸正丁胺盐(UMP-TBA)，尿苷-5'-三磷酸三钠盐经阳离子树脂游离为尿苷-5'-三磷酸后成尿苷-5'-三磷酸.三正丁胺盐(UTP-3TBA)，其中游离时洗脱剂均为水，再在缩合剂的作用下使得UMP-TBA与UTP-3TBA反应得到P¹,P^4-二(尿苷5'-)四磷酸，后将酸转为钠盐得到终产品，具体见现有技术CN107056859A、CN1292795A等公开的内容。

这种制备尿苷磷酸的方法通常需要使用大量的阳离子交换树脂和水，同时要通过长时间的冻干或大量溶剂共沸除水，是一种费时、费能源和费溶剂的方法。另外，因为冻干和共沸带水的原因，需要使用高沸点的三丁胺来中和尿苷磷酸。而三丁胺被列为剧毒化学品，不利于安全操作和环保。

本发明提供一种环保、新颖的游离核苷磷酸的方法，该游离方法避免了大量阳离子交换树脂和水的使用，减少了工业成本。

发明内容

本发明提供一种环保、新颖的游离核苷磷酸的方法，该游离方法避免了大量阳离子交换树脂和水的使用，减少了工业成本。

本发明提供一种式(Ⅰ)所示化合物游离为酸的方法，其特征在于将式(Ⅰ)所示化合物在有机溶剂中与阳离子交换树脂接触的步骤，

其中Y选自优选

X选自Na⁺、K⁺、NH₄⁺，优选Na⁺；

n和m各自独立选自1、2、3、4、5。

本发明中所述的式(Ⅰ)所示化合物任选含有一个或者多个水。

本发明中所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基咪唑烷酮、六甲基磷酰三胺、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯或其混合物，优选N，N-二甲基甲酰胺。

本发明提供的方法中，进一步包括有机溶剂与阳离子交换树脂分离的步骤，具体可以是过滤、甩滤等方式。

本发明所述的式Ⅰ所示化合物游离为对应酸的方法其特征在于所述的阳离子交换树脂为凝胶型强酸阳离子交换树脂，例如DOWEX IR100S H型树脂。

本发明提供的游离方法中，阳离子交换树脂与式Ⅰ所示化合物质量比值选自1～30，优选2～10，最优选3～5。

本发明提供的游离方法中，游离的温度选自-15～70℃，优选-5～30℃，最优选10～15℃。