[发明专利]二甲基取代杂环化合物的三氟甲基化反应

说明书

本发明涉及一种通过三氟甲基化反应引入三氟甲基基团的方法，该方法使用的三氟甲基化试剂为Umemoto试剂，底物为广泛的含有二甲基取代基的化合物。本发明的优势体现在底物的普遍性上，Umemoto试剂以往作用的底物，反应位点往往是在环上，本发明的三氟甲基化作用的位点是二甲基链上的碳，这在底物的丰富性选择以及三氟甲基化反应上是一次飞跃和突破。

技术领域

本发明涉及一种通过三氟甲基化反应引入三氟甲基基团的方法，该方法使用的氟化试剂为Umemoto试剂，底物为广泛的含有二甲基取代基的化合物。

背景技术

本发明旨在通过三氟甲基化反应制备得到更多的具有药用活性的药物结构化合物或中间体化合物，如辉瑞公司的国际专利申请WO2008059370中，涉及的如下结构的化合物：

如诺华公司的国际专利申请WO2012175522中，涉及如下结构的化合物：

还有一些中间体化合物，如：Bioorg.Med.Chem.Lett.23(2013)3741–3748和WO2012175522中的中间体，

如WO2012016970中的中间体，

如Org.Lett.2018,20,5497-5501中的中间体，

本发明提供的三氟甲基化的方法，能够高选择性的制备得到这些中间体化合物，进一步用于药用化合物结构的制备。

发明内容

本发明提供了一种经三氟甲基化反应引入三氟甲基基团的方法，该方法使用的三氟甲基化试剂为Umemoto试剂，底物为广泛的含有二甲基取代基的化合物。本发明的优势体现在底物的普遍性上，Umemoto试剂以往作用的底物，反应位点往往是在环上，本发明的三氟甲基化作用的位点是二甲基链上的碳，这在底物的丰富性选择以及三氟甲基化反应上是一次飞跃和突破。

首先，本发明提供的三氟甲基化反应的技术方案为：

其中，Het环表示芳环，R₁为芳环上的取代基，Het芳环可以与R₁一起形成并芳环或稠芳环，R₁还可以为氢。

较优选地，所述芳环为杂芳环，如吡啶，嘧啶，吡咯，哌嗪或它们之间的并环或稠环。所述R₁为烷基，烷氧基，硝基，氨基或卤素等，其中，卤素较优选地为溴或氯。

所述三氟甲基化试剂为Umemoto试剂，结构式为：

R¹,R²,R³和R⁴各自独立地是氢原子、卤素原子或具有1至4个碳的烷基；X^-是酸的共轭碱；Y是碱金属原子、铵基团或磷基团；Z是卤素原子。