[发明专利]丙酸氟替卡松杂质的合成方法

权利要求书

1.一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZG的合成方法，其特征在于，合成所述杂质EP-ZG包括如下步骤：

(1)合成化合物I

将氟米松和四氢呋喃搅拌溶解，然后缓慢加入高碘酸和水的混合液，保持溶液温度为0～20℃进行反应，反应完成后加入水并控温至0～20℃，依次搅拌析晶、抽滤、淋洗滤饼、抽滤、干燥滤饼，得化合物I；

(2)合成化合物IV

以化合物I为原料，将所述化合物I溶解于二氯甲烷中，降温至0～10℃后加入N,N-二甲基甲酰胺并搅拌均匀，再控温至0～10℃滴加酰基化试剂，控温10～20℃进行反应，反应完成后控温至20～30℃减压蒸干溶剂，向残留物中加入甲苯进行溶解，再次蒸干溶剂，得化合物Ⅱ，再向所述化合物Ⅱ中加入化合物EP-ZB、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷，降温至0～5℃后滴加三乙胺，然后控温至20～30℃进行反应，反应完成后蒸干溶剂，进行硅胶柱分离、洗脱、收集目标组分并减压蒸干溶剂，得化合物IV；

(3)合成化合物V

以所述化合物IV为原料，将化合物IV和硫试剂加入有机溶剂A中混合均匀，降温至0～10℃后再加入催化剂和水，加样完成后控温至25～35℃进行反应，反应完成后向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺和水，加样完成后降温至0～10℃进行析晶、过滤、洗涤滤饼、干燥，得化合物V；

(4)合成化合物VI

以所述化合物V为原料，将化合物V溶于质子性溶剂，加入缚酸剂，再向反应液中通入氮气，升温25～35℃进行反应，反应完成后浓缩反应液，向浓缩后的反应液中再加入甲醇、水、甲苯并进行分液，分液后收集水相，控温0～10℃加入酸、调节pH至1～2，析晶、过滤、洗涤滤饼，得化合物VI；

(5)合成杂质EP-ZG

以所述化合物VI为原料，降温至-10～0℃，将化合物VI加入有机溶剂B中，加入缚酸剂，降温至-20～-10℃后加入氟溴甲烷，加样完成后控温为-10～0℃进行反应，反应完毕后加水进行萃灭反应，控温0～10℃析晶、过滤、洗涤滤饼、干燥滤饼，得杂质EP-ZG；

合成路线为：

2.根据权利要求1所述的杂质EP-ZG的合成方法，其特征在于，在所述合成化合物Ⅱ的步骤中，所述酰基化试剂包括：草酰氯。

3.根据权利要求1所述的杂质EP-ZG的合成方法，其特征在于，在所述合成化合物V的步骤中，

所述硫试剂为N,N-二甲基硫代甲酰氯；

所述有机溶剂A为丙酮；

所述催化剂为碘化钠。

4.根据权利要求1所述的杂质EP-ZG的合成方法，其特征在于，

所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或水中的一种或多种；

所述缚酸剂为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠或三乙胺中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的杂质EP-ZG的合成方法，其特征在于，在所述合成杂质EP-ZG的步骤中，所述有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺。