[发明专利]丙酸氟替卡松杂质的合成方法

说明书

本发明提供了丙酸氟替卡松杂质的合成方法，具体包括制备丙酸氟替卡松杂质EP‑ZB和杂质EP‑ZG的方法:首先以氟米松为原料，合成化合物I；将化合物I与硫试剂反应、后处理及硅胶柱纯化处理反应产物得杂质EP‑ZB；再以化合物I为原料，与酰基化试剂反应生成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与杂质EP‑ZB进行缩合，生成化合物IV；化合物IV与硫试剂在有机溶剂中反应，经催化剂催化，生成化合物V；化合物V在加入缚酸剂条件下反应生成化合物VI；最后化合物VI与氟溴甲烷反应生成杂质EP‑ZG，所述合成方法工艺路线简单、操作方便、选择性好、收率高。

技术领域

本发明属于药物杂质合成领域，特别涉及丙酸氟替卡松杂质EP-ZB和杂质EP-ZG的合成方法。

背景技术

丙酸氟替卡松是英国葛兰素史公司克推出市场的产品,以丙酸氟替卡松为主要活性成份的药品主要有：辅舒良、辅舒酮、克廷肤，分别被用于治疗过敏性鼻炎、哮喘以及皮炎等。丙酸氟替卡松具有高亲和力、高特异性和高内在活性、起效快、不良反应少的特点，在世界范围内广泛使用。目前，国内丙酸氟替卡松的高端制剂全部为进口品种，国内生产的品种为要为乳膏，而在气雾剂、粉雾剂、鼻喷剂和雾化吸入用混悬液等高端制剂方面全部依赖进口。

呼吸系统制剂对原料药的要求极高，所以为了得到高品质原料药，首先要对丙酸氟替卡松的杂质进行详细研究并制定详细的控制策略。丙酸氟替卡松的原料药中定入欧洲药典和美国药典的杂质共有11个，其中大部分在我国不易购买到相应的对照品，既使部分药典杂质在国内有售，其成本也较高，这对加深对丙酸氟替卡松原料药的研究带来了很大的障碍。因此，加强对丙酸氟替卡松原料药的研究对于打破进口药物垄断、降低生产成本具有重要作用；而杂质EP-ZB和杂质EP-ZG作为丙酸氟替卡松的检测及研究用对照品，在丙酸氟替卡松原料药及其制剂的质量控制方面有着不可替代的作用。目前，现有技术中没有一种针对丙酸氟替卡松杂质EP-ZB和杂质EP-ZG的合成方法。

发明内容

为解决现有技术中的不足，本发明提出了一种操作简单、收率高的丙酸氟替卡松杂质EP-ZB和杂质EP-ZG的合成方法。

一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZB的合成方法，包括如下步骤：

(1)合成化合物I

将氟米松和四氢呋喃搅拌溶解，然后缓慢加入高碘酸和水的混合液，保持溶液温度为0～20℃进行反应，反应完成后加入水并控温至0～20℃，依次搅拌析晶、抽滤、淋洗滤饼、抽滤、干燥滤饼，得化合物I；

(2)合成杂质EP-ZB

以化合物I为原料，将化合物I、硫试剂、三乙胺和催化剂加入到反应溶剂中混合均匀，加热至0～50℃进行反应，反应完成后加入二甲基乙酰胺和水并降温至0～5℃析晶、过滤、洗涤滤饼、过滤、干燥滤饼、从而得到固体，再对所得固体进行硅胶柱纯化、洗脱、减压蒸干得到杂质EP-ZB；

合成路线为：

进一步地，所述硫试剂为N,N-二甲基硫代甲酰氯、N,N-羰基二咪唑或硫化氢中的一种或多种。

进一步地，所述反应溶剂为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种。

进一步地，所述催化剂为碘化钠或四丁基碘化铵。

一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZG的合成方法，包括如下步骤：

(1)合成化合物IV