[发明专利]含有葡萄糖激酶激活剂和K-ATP通道阻断剂的药物组合及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种药物组合，所述药物组合包含葡萄糖激酶激活剂或其可药用盐、其同位素标记物、其结晶形式、水合物、溶剂合物、非对映异构体或对映异构体形式和K‑ATP通道阻断剂。本发明进一步涉及药物组合物、固定剂量复方制剂，以及所述药物组合物和所述固定剂量复方制剂的制备方法及其用途。

优先权要求

本申请要求申请日为2018年5月31日的中国发明专利申请号201810556685.6的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及包含葡萄糖激酶激活剂(Glucokinase Activator,GKA)药物与组合药物(partner drug)的药物组合、组合物和固定剂量复方(fixed dose combination,FDC)制剂，其制备方法及其用于治疗某些疾病的用途。

在更详细方面中，本发明涉及包含葡萄糖激酶激活剂药物与组合药物的药物组合、药物组合物或固定剂量复方的口服固体制剂，及其制备方法。本发明还涉及包含葡萄糖激酶激活剂的药物组合、药物组合物或固定剂量复方制剂的用途，其用于治疗和/或预防一种或多种疾病及医学病症，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、成年发病型糖尿病(MODY)、胰岛功能障碍相关疾病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、肥胖症以及高血压症。此外，本发明还涉及治疗和/或预防一种或多种疾病及医学病症的方法，其中包括向有需要的受试者给予治疗有效量的本发明的药物组合、药物组合物或固定剂量复方制剂。

背景技术

糖尿病已成为世界范围的普遍性疾病，其全球患者数量现为4.25亿，而中国患者人数高达1.2亿(International Diabetes Federation, Diabetes Atlas,2015)。II型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)，占糖尿病患者的90％以上。II型糖尿病，是一种由于胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗引起的人体血糖稳态平衡失调而导致的高血糖慢性代谢功能紊乱性疾病。人体血糖平衡主要是由胰岛素、胰高糖素两个控糖激素协调完成。

葡萄糖传感器葡萄糖激酶(Glucokinase,GK)感应血糖变化，调控信使控糖激素、胰岛素和胰高糖素以及GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的分泌，构成人体血糖稳态调控的传感系统。控糖激素控制的葡萄糖摄取时葡萄糖储备和空腹时葡萄糖供给，构成人体血糖稳态调控。参与葡萄糖储备的器官主要有肝脏、肌肉和脂肪，在血糖和胰岛素的作用下摄取葡萄糖并转化为肝糖原、肌糖原和甘油三酯。参与葡萄糖供给的主要器官为肝脏，在血糖和胰高糖素的作用下，通过肝糖合成和肝糖输出为人体供糖。胰岛素还可有效调节钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT-2的活性，在血糖升高时，把肾脏排泄的葡萄糖重新吸收，为人体葡萄糖储备所用。葡萄糖摄取和肝糖输出，以及各器官对葡萄糖的使用构成人体血糖稳态平衡的操作运营系统。葡萄糖的传感系统和操作运营系统的协同运作，构成对人体血糖稳态的随机调控。

在糖尿病患者中，由于葡萄糖激酶功能和表达受损，传感器功能失调，造成控糖激素早相分泌失调，影响葡萄糖的摄取和输出，造成餐后高血糖、餐前低血糖。控糖激素信号指令异常，造成葡萄糖摄取和输出操作执行系统中关键蛋白的功能和表达异常，形成异常状态运行，形成II型糖尿病。

现有糖尿病口服降糖药，通常作用于单一控糖器官，不能有效治疗血糖稳态平衡系统失调的问题。葡萄糖激酶激活剂代表一类开发用于治疗或者改进患有II型糖尿病患者疾病状态的新药。例如，((S)-2-[4-((2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(下文中称作HMS5552)能有效改善糖尿病患者的葡萄糖传感器功能，是目前最有希望解决以上临床需求的糖尿病治疗药物。

发明内容