[发明专利]一种脱水穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了17‑(1‑(5‑芳基‑1,2,3‑三氮唑))‑脱水穿心莲内酯衍生物的制备方法及其在抗血小板聚集方面的应用，属于药物化学技术领域，包括如下步骤：(1)以脱水穿心莲内酯‑3,19‑二琥珀酸半酯(I)作为起始原料，在碱性条件下，以m‑CPBA(间氯过氧苯甲酸)为环氧化试剂，制备环氧化中间体化合物(II)；(2)采用化合物(II)与NaN₃在Lewis酸条件下制备化合物(III)；(3)采用化合物(III)与芳炔类化合物在Cu盐与碱性配体的催化下制备衍生物(IV)；本发明的合成路线简短，操作简单易行，产物结构新颖，且抗血小板聚集效果与氯吡格雷相当，值得进一步推广研究。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体是一种17-(1-(5-芳基-1,2,3-三氮唑))-脱水穿心莲内酯衍生物的制备方法及抗血小板聚集应用。

背景技术

天然产物穿心莲内酯(Andrographolide)，又名穿心莲乙素，二萜内酯类化合物，为穿心莲主要活性成分之一，无臭，味极苦，易溶于丙酮、甲醇、乙醇，几乎不溶于水，在穿心莲叶中含量高达1.84％，来源丰富。穿心莲内酯具有广泛的生物活性，除经典抗炎作用外，还具有增强免疫、抗动脉硬化、抗病毒、抗肿瘤等活性。近五年来，国内外关于穿心莲内酯的研究更加深入、全面，如穿心莲内酯能抑制前体脂肪细胞分化增殖，抗心肌衰弱活性，可减缓肥胖患者的心肌细胞凋亡，亦可通过激活WNT/β连环蛋白发挥促成骨活性。近十年以来，多篇文献报道了清热抗炎机制与抗血栓机制配体M62I的表达密切相关。穿心莲内酯作为经典清热抗炎化学成分，已被报道能使心肌梗死的死亡率下降13％以上，但关于抗血小板聚集活性的报道尚不多。因此，本课题组开展了基于脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯结构3，在C-17位引入具活性的且较强的氢键结合基团1,2,3-三氮唑，设计并合成了一系列亲水性较强的新型17-(1-(5-苯基-1,2,3-三氮唑))-穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物，并测定了衍生物的抗血小板聚集活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型具抗血小板聚集活性的17-(1-(5-芳基-1,2,3-三氮唑))-脱水穿心莲内酯衍生物及其制备方法。以期获得高活性、低出血风险性、全新结构抗聚集衍生物，为发现新型抗聚集药物奠定基础，具有重要的学术价值和应用前景。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

17-(1-(5-芳基-1,2,3-三氮唑))-脱水穿心莲内酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)以脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(I)作为起始原料，在碱性条件下，以m-CPBA为环氧化试剂，制备环氧化中间体化合物(II)；

(2)采用化合物(II)与NaN₃在Lewis酸条件下制备化合物(III)；

(3)采用化合物(III)与芳炔类化合物在Cu盐与碱性配体的催化下制备衍生物(IV)；

其中R¹为芳香族；Cu盐为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、硫酸铜或醋酸铜中的一种；碱性配体为三乙胺、苄胺、二苯基胺或二异丙基胺中的一种。

对上述方案优选，步骤(1)，以脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(I)为起始原料，加入m-CPBA、Base、反应溶剂，在室温下磁力搅拌，TLC监测，待原料反应完全后，浓缩除去溶剂，再加入饱和Na₂SO₃水溶液，继续搅拌25～30min，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到环氧化中间体化合物(II)。