[发明专利]一种RAF激酶抑制剂制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂学领域，涉及一种RAF激酶抑制剂颗粒组合物，所述组合物包含：(1)作为活性成分的5‑(((1R，1aS，6bR)‑1‑(6‑(三氟甲基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)‑1a，6b‑二氢‑1H‑环丙并[b]苯并呋喃‑5‑基)氧基)‑3，4‑二氢‑1，8‑二氮杂萘‑2(1H)‑酮或其药学可接受的盐，(2)硅化微晶纤维素以及(3)任选含有的其他药学上可接受的赋形剂，且所述颗粒组合物采用碾压制粒法制备。本发明采用碾压制粒技术，解决了物料易团聚、流动性差等问题，同时获得流动性、稳定性、溶出度较好的颗粒组合物以用于制备相应的制剂剂型，适合商业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有RAF激酶抑制剂5-(((1R，1aS，6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮或其药学可接受的盐的制剂及其制备方法。

背景技术

RAS/RAF/MEK/ERK是调控肿瘤细胞生长的重要通路，参与调控细胞内多种生物过程，如细胞生长，分化和凋亡等。RAF是丝/苏氨酸特异性激酶家族，包括A-RAF、B-RAF和C-RAF，其中，B-RAF基因被发现在众多恶性肿瘤中有突变，如黑色素瘤(40-50％)，甲状腺癌(27％)，卵巢癌(15％)，结直肠癌(5-14％)，非小细胞肺癌(2-4％)。两个第一代的B-RAF抑制剂已获FDA和EMA批准用于治疗B-RAF突变的黑色素瘤，她们分别示罗氏的vemurafenib和葛兰素史克的dabrafenib。然而，这两个第一代B-RAF抑制剂，在耐药性、副作用和适应症上存在局限与不足。因此肿瘤病人仍然急需更安全，更有效，和适应症更广泛的B-RAF抑制剂。

WO2013/097224A1公开了第二代B-RAF抑制剂5-(((1R，1aS，6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮，该化合物被证实对丝氨酸/苏氨酸激酶的RAF家族具有有效抑制作用，目前已经形成针对B-RAF基因靶标正在开发的第二代全新分子口服靶向抗肿瘤药物，用于B-RAF或K-RAS突变的实体瘤，包括黑色素瘤，结直肠癌，非小细胞肺癌等的治疗。临床前研究表明，该化合物与美国刚批准的两个相同靶标的第一代B-RAF抑制剂相比有显著安全性，有效性的优势。WO2016/165626进一步公开了5-(((1R，1aS，6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a，6b-二氢-1H-环丙并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮的倍半马来酸盐(被称为Lifirafenib)，该化合物对于热非常稳定，且几乎不具引湿性，且具有更好的生物利用度。

然而Lifirafenib自身的流动性较差，容易团聚，存在静电作用，且溶解度低，这为Lifirafenib进行制剂开发提出了一些挑战。发明人曾尝试采用与诸如乳糖等常规填充剂干粉直接混合的方式制备胶囊填充物，特别针对高含量规格的制剂仍然无法解决静电作用所带来的流动性差的问题，干粉直接混合获得的粉末无法进行自动化或半自动化的胶囊填充，极大地限制了Lifirafenib制剂的开发。经过多种制粒方法的尝试(如湿法制粒和普通的干法制粒)均不能解决本发明的技术问题，发明人确定了碾压制粒作为胶囊内容物生产工艺的开发方向。

在进行碾压制粒工艺开发过程中，发明人发现碾压制粒的效果与填充剂的种类密切相关，不是任何填充剂均能够获得理想的效果。比如药剂领域常规使用的微晶纤维素就无法达到预期的效果，经过大量的实验研究，发明人发现当填充剂为硅化微晶纤维素时，碾压获得的带状物性能较佳，适于后续的过筛制粒并可获得适于进一步使用的颗粒组合物。

发明内容