[发明专利]SHP2的基于羟基吲哚羧酸的抑制剂

说明书

本申请公开了蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂。该抑制剂包括具有连接基和胺骨架的羟基吲哚羧酸，其为包含Src同源‑2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶‑2的有效抑制剂。

本申请是中国发明专利申请(申请日：2014年4月25日；申请号：201480023199.8(国际申请号：PCT/US2014/035435)；发明名称：包含Src同源-2结构域的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)的基于羟基吲哚羧酸的抑制剂)的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年4月26日提交的美国临时专利申请号61/816,404的优先权，其以其整体在此引入作为参考。

政府支持的声明

本发明在政府的支持(国立卫生研究院授予的CA152194)下完成。政府对本发明具有一些权利。

背景技术

本发明大体涉及蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)的抑制剂。更具体地，本发明涉及包含Src同源-2结构域的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)的基于羟基吲哚羧酸的抑制剂。

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)在多种细胞过程，如细胞生长、增殖、细胞分化和致癌性转化的调节中起重要作用。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)导致的脱磷酸和其对应物酪氨酸激酶导致的磷酸化之间的平衡对于正常生理功能是关键的。PTP越来越被视为有价值的药物靶点。例如，通过酪氨酸-蛋白磷酸酶非受体类型11(PTPN11)编码的包含Src同源-2(SH2)结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)，为包含两个串联Src同源-2(SH2)结构域的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)。SHP2在大多数组织广泛表达且在生长因子和细胞因子受体下游的多种信号转导途径中起积极作用，以调节多种细胞功能。SHP2的催化活性是完全活化Ras-ERK1/2级联所需的，该Ras-ERK1/2级联通过SHP2-催化的底物脱磷酸介导，该底物通过酪氨酸磷酸化负调节。SHP2被识别为一种真实的致癌基因；功能获得性SHP2突变导致了增加的磷酸酶活性导致的Noonan综合征，以及多种形式的白血病(例如，青少年髓单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴白血病)和多种实体瘤(例如，肺腺癌、结肠癌、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、肝细胞癌和前列腺癌)。因此，SHP2代表了多种癌症的有希望的靶点(例如，三阴性和HER2⁺乳腺癌、受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)异常活化导致的癌症，其中有些对激酶抑制剂单一治疗响应较差)，并在SHP2抑制剂的开发中吸引越来越多的关注。

高度带正电且保守的带电荷的PTP活性位点对开发具有最佳药理学性质的有效且选择性的PTP抑制剂提出了极大的挑战。显然，已认识到pTyr和PTP活性位点之间的结合亲和力是适中的。而且，关于PTP底物识别，pTyr及其侧翼残基一起做出了显著贡献。因此，提出PTP抑制剂开发的一个高度有效策略是将活性位点和附近的非保守的口袋与连接基相连以增加活性和选择性。已使用该策略报道了大量有效且选择性的PTP抑制剂。大多数报道的PTP抑制剂为pTyr模拟物，其通常携带两个或更多个酸基。然而，这些之前制备的抑制剂的多负电荷性质，导致这些抑制剂缺少细胞膜渗透性，因此不易成药。

之前，羟基吲哚羧酸被鉴定为pTyr模拟物。而且，细胞有效的抑制剂IIB08(其结构示于图1中且对SHP2的IC₅₀为5.5μM)被鉴定且确定为对SHP2的选择性为SHP1和PTP1B的3倍。而且，IIB08阻断生长因子刺激的ERK1/2活化和造血祖源增殖。令人鼓舞的是，相比用单独抑制剂体内治疗的小鼠，用IIB08和PI3激酶抑制剂LY294002治疗白血病小鼠，显著延长了小鼠存活。尽管具有有效的细胞活性和有利的体内抗白血病能力，IIB08的功效仍然在大于1.0μM的水平。因此，需要开发改善的羟基吲哚羧酸化合物以抑制PTP。

发明内容