[发明专利]抑制PD-1/PD-L1的大环化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种大环类化合物及其应用，该化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体可以制备PD‑1/PD‑L1抑制剂，影响抑制生长因子的生成和细胞增殖，在制备治疗肿瘤药物中有良好的应用前景。与单抗研究开发相比，PD‑1/PD‑L1抑制剂领域的肽类抑制剂却进展缓慢，所以研究开发抑制PD‑1/PD‑L1相互作用的抑制剂具有重要的临床意义。

技术领域

本发明涉及一种大环类化合物或其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂药物中的应用。

背景技术

PD-1又称CD279，是一种相对分子量为55000～60000的I型跨膜蛋白，属免疫球蛋白超家族成员，其结构主要包括胞外免疫球蛋白可变区(IgV)样结构域、疏水的跨膜区以及胞内区。胞内区包括C端和N端氨基酸残基，含有2个独立的磷酸化作用位点，分别为免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptor tyrosine based switch motif，ITSM)。PD-1主要表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上，促进T细胞的成熟。PD-1的配体属B7家族成员，包括PD-L1(又名B7-H1，CD274)和PD-L2(又名B7-DC)，两者均高表达于胎盘组织；低表达于脾脏、淋巴结、胸腺；脑组织中无表达。其中，PD-L1同是I型跨膜蛋白，主要表达于抗原提呈细胞、B细胞、T细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮细胞等。PD-1及PD-L1共同组成PD-1/PD-L1信号通路，抑制生长因子的生成和细胞增殖，并对T细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用。PD-1/PD-L1通路激活后，在癌症、妊娠、组织移植以及自身免疫病中抑制免疫系统。目前PD-1/PD-L1抑制剂的开发主要集中在单克隆抗体领域，已有Nivolumab，Lambrolizumab，Atezolizumab，Durvalumab，Avelumab等单抗在国内外上市，可用于治疗非小细胞肺癌，黑色素瘤等常规治疗方法效果不佳的疾病具有明显的治疗效果。与单抗研究开发相比，该领域的肽类抑制剂却进展缓慢。所以研究开发抑制PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂具有重要的临床意义。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种大环类化合物及其应用，该化合物为PD-1/PD-L1抑制剂，影响抑制生长因子的生成和细胞增殖，在制备治疗肿瘤药物中有良好的应用前景。

技术方案：本发明公开了一种大环类化合物及其应用。该化合物或其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物为PD-1/PD-L1抑制剂，可用于治疗恶性肿瘤。

一种大环类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体，该化合物结构如通式(I)所示：

波浪线指代连接方式，

其中，通式中的Q可独立选自于下列结构中的立体异构或消旋体中的一种；

其中，A为氢原子或甲基。

M可独立选自于下列结构中的立体异构或消旋体中的一种；

L可独立选自于下列结构中的一种；

其中，R₁为H或CONH₂。

R₂为H或其中Y和Z中有一个为N，其他为CH。

药物组合物，包括所述的大环类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体。

药物组合物的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。