[发明专利]一种稳定同位素氘标记5-氯-2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法

说明书

本发明提供一种稳定同位素氘标记5‑氯‑2‑甲基‑4‑异噻唑‑3‑酮的合成方法，包括：步骤1：以3,3'‑二巯基二丙酸和二氯亚砜为反应原料，经催化剂催化反应得到3,3'‑二巯基二丙酰氯；步骤2：向氘代甲胺盐酸盐中依次加入氢氧化钠和碳酸钾，然后加入步骤1得到的3,3'‑二巯基二丙酰氯，反应得到氘代酰胺；步骤3：向步骤2得到的氘代酰胺中加入反应溶剂和磺酰氯，反应体系在冰水浴中持续搅拌反应1小时，然后在35℃继续搅拌约23小时，反应得到氘标记5‑氯‑2‑甲基‑4‑异噻唑‑3‑酮，所述氘代酰胺和磺酰氯的摩尔比为1:6。本发明反应收率可达48%。目标产物的纯度可达98%，氘代率99%。

技术领域

本发明涉及同位素氘标记化合物合成的技术领域，具体涉及一种稳定同位素氘标记5-氯-2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法。

背景技术

甲基异噻唑啉酮及其氯代物，俗称卡松或凯松(Kathon CG)，活性成分为5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(CMI)和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)，二者通常按质量比3：1的比例配伍使用，广泛用于化妆品、个人护理品、造纸和涂料等行业，作为防腐杀菌剂，保护产品免受微生物污染，延长产品寿命。快速准确检测物质中CMI的相对含量具有重要的实际意义。

近年来随着仪器发展，质谱仪器的灵敏度越来越高至ng级，以及质谱与液相和气相等仪器的联用，使化合物含量的定性和定量的检测更加灵敏。为了进一步提高检测的灵敏度，排除仪器以及人为主观的影响，稳定同位素稀释法(稳定同位素作为内标)受到分析员越来越多的关注。稳定同位素稀释质谱法IDMS(IsotopeDilutionMassSpectrometry)是采用与被测物质具有相同分子结构的稳定同位素标记的化合物作为内标物质，用高分辨液相色谱－质谱联用仪(LC/MS)进行检测，通过质谱仪测量相应质量数的离子的比值，并与标准的比值比较，进而达到准确定量的目的。采用同位素内标可以有效消除样品在化学和物理的前处理步骤中所引起的回收率差异，从而避免因为样品处理过程的损失对检测结果造成的偏差。稳定同位素稀释质谱法的这种特性与LC/MS的高灵敏度和处理复杂样品的能力结合起来，使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为是一种测量微量及痕量有机物的基准方法。

目前，我国同位素氘标记5-氯-2-甲基-4-异噻唑-3-酮依赖进口，国内外均未见公开其合成路线，本发明对稳定同位素标记CMI内标(CMI-d3)的开发，为更准确定性和定量CMI提供标准试剂。

发明内容

本发明提供一种稳定同位素氘标记5-氯-2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，以解决稳定同位素氘标记5-氯-2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成。

本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种稳定同位素氘标记5-氯-2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，包括以下步骤：

步骤1：以3,3'-二巯基二丙酸和二氯亚砜为反应原料，经催化剂催化反应得到3,3'-二巯基二丙酰氯；

步骤2：向氘代甲胺盐酸盐中加入碱，然后再加入步骤1得到的3,3'-二巯基二丙酰氯，反应得到氘代酰胺；

步骤3：向步骤2得到的氘代酰胺中加入反应溶剂和磺酰氯，反应体系在0℃条件下持续搅拌反应1小时，然后在35℃条件下持续搅拌反应23小时，反应得到氘标记5-氯-2-甲基-4-异噻唑-3-酮，所述氘代酰胺和磺酰氯的摩尔比为1:(5～8)。

进一步地，步骤1中所述的的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。

进一步地，步骤1中所述3,3'-二巯基二丙酸和二氯亚砜的摩尔比为1:2。

进一步地，步骤1的反应在惰性气体氛围下进行。

进一步地，步骤1所述反应是在30℃条件下剧烈搅拌反应12小时。