[发明专利]一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，包括如下制备步骤：以（E）3,4,5‑三甲氧基肉桂酰氯、二乙醇胺为起始原料，在碱的作用下发生反应，生成中间体c（E）N,N‑（2‑羟乙基）‑3,4,5‑三甲氧基肉桂酰胺，然后羟基在二氯亚砜作用下，进行氯化，得到中间体d（E）N,N‑（2‑氯乙基）‑3,4,5‑三甲氧基肉桂酰胺，再与e α‑氨基乙酰吡咯啶进行反应，生成桂哌齐特。本发明合成路线优势：（1）所有原料成本低，在市场上容易获取；（2）大大简化工艺后处理步骤，容易控制，可实现工业化生产且降低了工艺成本。

技术领域

本发明属于化药合成领域，具体涉及一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法。

背景技术

本品为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca²⁺跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。本品能增强腺苷和环磷酸腺苷（cAMP）的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加。本品还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。本品通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。

马来酸桂哌齐特的化学名称：（E）-1-{4-[（3’,4’,5’-三甲氧基肉桂酰基）]1-1哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐。

其结构式如下：

现有工艺路线：

现有的合成路线有以下缺点：现有的合成方法是将（E）3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯与1-[(1-s四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪反应合成，而哌嗪成本偏高，且后续的处理很繁琐。

本发明所要解决的技术问题：（1）降低工艺成本；（2）简化工艺后处理步骤，便于控制，实现工业化生产。

发明内容

本发明旨在提供一种原料成本低、工艺路线简单的马来酸桂哌齐特中间体桂哌齐特的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明一种马来酸桂哌齐特中间体桂哌齐特的制备方法，具体方案为：

本发明所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，包括如下制备步骤：以（E）3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯、二乙醇胺为起始原料，在碱的作用下发生反应，生成中间体c（E）N,N-（2-羟乙基）-3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺，然后羟基在二氯亚砜作用下，进行氯化，得到中间体d（E）N,N-（2-氯乙基）-3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺，再与e α-氨基乙酰吡咯啶进行反应，生成桂哌齐特。

发明路线：

所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，中间体C的合成反应条件：（1）反应用到的碱：无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾，；（2）反应物料摩尔比：二乙醇胺：无水碳酸钠：酰氯=1：2.0：0.5~1：3.0：1.0。

所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，中间体d的合成反应条件：反应物料摩尔比：中间体c：二氯亚砜=1：2.0~3.0。

所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，桂哌齐特的合成：反应条件：反应物料摩尔比：中间体d：α-氨基乙酰吡咯啶e：碘化钠=1：0.8~1.2：0.005~0.015。

所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，中间体C的合成反应条件：（1）反应用到的碱：无水碳酸钠；（2）反应物料摩尔比：二乙醇胺：无水碳酸钠：酰氯= 1：2.5：0.8。

所述一种马来酸桂哌齐特中间体的制备方法，中间体d的合成反应条件：反应物料摩尔比：中间体c：二氯亚砜= 1：2.3。