[发明专利]7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2-甲胺的制备方法

说明书

本发明提供了一种7‑氯‑5‑(2‑氟苯基)‑3H‑1,4‑苯并二氮杂卓‑2‑甲胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)7‑氯‑5‑(2‑氟苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑1,4‑苯并二氮杂‑2‑酮与五硫化二磷反应，制得7‑氯‑5‑(2‑氟苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑1,4‑苯并二氮杂‑2‑硫酮；和(2)7‑氯‑5‑(2‑氟苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑1,4‑苯并二氮杂‑2‑硫酮与甲胺醇溶液反应，制得7‑氯‑5‑(2‑氟苯基)‑3H‑1,4‑苯并二氮杂卓‑2‑甲胺。本发明提供的制备方法成本低，条件温和，生产安全，收率高，产品质量稳定可靠，操作简便，更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药及化工领域，具体地涉及一种7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2-甲胺的制备方法。

背景技术

咪达唑仑是第2代苯二氮卓类药物，具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、中枢性肌肉松弛等药理学性质，广泛用于麻醉手术前给药。咪达唑仑由瑞士罗氏公司研发成功，于1985年12月获FDA批准上市，商品名为Versed。随着专利保护期满和第3代镇静安眠药物的推出，咪达唑仑已转为通用名药物，并在多国仿制销售。

7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2-甲胺是制备咪达唑仑的关键中间体。其结构如式III所示。

已报到的7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2-甲胺的制备方法主要包括以下2种：

(1)在四氯化钛(路易斯酸)催化下，由7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮和甲胺气体反应制备7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2-甲胺(J.Org.Chem.1978,43(5):936-944)。但是，该方法中采用的四氯化钛试剂昂贵，后处理繁琐；采用甲胺气体，安全性差，操作要求苛刻。

(2)通过劳森试剂将7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮类似物转化为硫代酰胺化物，后者再与胺类的四氢呋喃或二氧六环溶液反应(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12:3219-3222)。然而，该方法中采用的劳森试剂昂贵，生产成本高。

发明内容

因此，本发明的目的是针对现有技术中存在的缺点，提供了一种7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2-甲胺的制备方法，该制备方法成本低、操作简便，更适合工业化生产。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

本发明提供了一种7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2-甲胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)式I所示的7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮与五硫化二磷反应，制得式II所示的7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮；和

(2)式II所示的7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮与甲胺的醇溶液反应，制得式III所示的7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2-甲胺；

本发明通过创造性地设计反应路线，有效地制备出7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2-甲胺。具体地，首先将7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮转化为7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-硫酮，然后再与醇溶液(质子性溶液)状态的甲胺反应，制得7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓-2-甲胺。这样的制备方法避免使用甲胺气体，生产安全，操作简便，成本低，适合工业化生产。