[发明专利]一种帕瑞昔布钠的中间体化合物

说明书

本发明属于医药技术领域，本发明提供一种帕瑞昔布钠的中间体化合物及利用该中间体化合物合成帕瑞昔布，避免了氯磺酸的使用，同时避免了由氯磺酸的使用引入的相关基因毒性杂质、异构体杂质、二聚体杂质等产生；通过该制备工艺所得产品收率高、纯度高，该技术方法生产成本低、安全性高、污染性小，适合帕瑞昔布钠的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠的中间体化合物及其制备方法。

背景技术

帕瑞昔布钠(parecoxib sodium)，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，是Pharmacia公司研发的首个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，2002年在欧盟15国及挪威和冰岛获准上市销售，2008年，中国SFDA批准在中国上市，商品名为特耐(Dynastat)。本品是伐地昔布(valdecoxib)的水溶性前体，临床主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。由于是非肠道途径给药，帕瑞昔布钠弥补了昔布类药物对不宜口服的病人如术后急性疼痛病人的治疗缺陷，具有抑制超敏，根除疼痛的独特优势，快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为医师提供了更优化的镇痛选择。其化学结构如下所示：

目前关于帕瑞昔布钠的合成方法报道较多，而且规模也已经达到工业化生产，大多数生产工艺都是以3,4-二苯基-5-甲基异噁唑母核为起始物料，依次通过磺化、氨解反应合成伐地昔布，最后经丙酰化、成盐等反应制得目标产品(如专利CN201110325186.4，CN201310072508.8，CN201310259736.6，CN201410221008.0，CN201510002057.X，CN201610352441.7，CN201610352476.0，CN201610352478.X，CN201610353249.X，CN201611116377.9，CN201710402976.5等)，合成路线如下所示：

然而，上述工艺在合成伐地昔布的过程中，磺化反应是以氯磺酸作为磺酰化试剂，其活性较强，反应后极大可能会产生异构体杂质、二聚体杂质等(其化学结构式如下所示)，并残留于终产品中，影响帕瑞昔布钠产品的质量。由于相关化合物结构较为相似，并且相关杂质限度要求较低，给后续合成的帕瑞昔布钠质量控制带来了较大的困难。

此外，近年来原料药质量控制越来越重视对遗传毒性(或称基因毒性)杂质的研究。遗传毒性杂质很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生。专利CN105372376A中公开了帕瑞昔布钠生产工艺的精制步骤可能会产生含有遗传毒性警示结构--磺酸酯类的杂质(相关杂质化学结构如下所示)，要求质量控制特别关注。由于帕瑞昔布钠常用作术后镇痛药，其治疗时段小于1个月，根据遗传毒性杂质的限度控制规定，遗传毒性杂质的可接受摄入量为120μg/天。注射用帕瑞昔布钠的最大日剂量为80mg，折算其遗传毒性杂质的控制限度为单一杂质(或总杂质)不超过1500ppm，因此在生产工艺中严格控制相关基因毒性杂质的含量具有重要的现实意义。

因此，研究寻找一种有效的合成方法，降低相关特定杂质及基因毒性杂质的含量、并且反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产帕瑞昔布钠的制备方法仍是目前需要解决的问题。

发明内容

针对目前现有帕瑞昔布钠制备技术中存在的问题，本发明提供了一种新的帕瑞昔布钠中间体化合物，以及利用该化合物制备帕瑞昔布的方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率，特别是相关基因毒性杂质未检出。

本发明的具体技术方案如下：

一种帕瑞昔布钠中间体化合物，如式I-2所示，该化合物的结构式如下：