[发明专利]一种三苄糖苷的制备方法

说明书

本发明公开了一种三苄糖苷的制备方法，属于药物合成技术领域。该方法以3,5,6‑三苄氧基‑D‑呋喃葡萄糖在三氟乙酸、原甲酸三乙酯的乙醇溶液中反应，制得三苄糖苷。该制备三苄糖苷的方法，反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的三苄糖苷纯度高、收率高，适合三苄糖苷的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种三苄糖苷的制备方法。

背景技术

三苄糖苷(Tribenoside，TBS)，即乙基-3,5,6-三苄氧基-D-呋喃葡萄糖苷，化合物CAS登记号：10310-32-4，具体结构如下所示：

三苄糖苷由α和β两种光学异构体组成。它是一种毛细血管保护剂，具有抗炎、抗毒素、治愈创伤组织及较弱的镇痛作用，与神经鞘氨醇合用可预防性地对抗革兰氏阴性及阳性菌。该药于上世纪50年代发现并合成，于1999年由日本Ciba公司首先开发为治疗痔疮的口服药物，适用于内痔的出血和肿胀。由于其具有极强的脂溶性，易于被小肠吸收，药物利用率较高，故其临床疗效较其它同类药物有很大提高。

目前报道的三苄糖苷的制备方法比较少，其中专利US3157634报道的合成路线如下：

由于该路线中采用的起始原料纯度较低，使得中间产物中混有较多副产物，进而导致目标产品纯化难度增加，虽然通过多次重结晶以及蒸馏等操作可得到目标产品但是目标产品总收率较低，不适合工业化生产。

专利GB1310382报道的合成路线如下：

其目标产品的制备是在盐酸或硫酸的酸性条件下进行的，同时终产品的获得仍需要多次重结晶以及蒸馏操作，与上述路线相比并无明显优势。

专利CN201610912665、CN201711220450相应报道了利用单丙酮葡萄糖与氯化苄得到三苄基单丙酮葡萄糖后，在盐酸乙醇体系中反应制备三苄糖苷的方法。

由于以上路线中均采用HCl-EtOH，H₂SO₄-EtOH体系进行反应，而该体系极易产生氯乙烷及硫酸二乙酯(Organic Process ResearchDevelopment 2010,14,960-976)这种具有基因毒性警示结构的杂质。相关杂质化学结构如下所示：

近年来，原料药质量控制越来越重视对遗传毒性(或称基因毒性)杂质的研究。遗传毒性杂质很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生，要求质量控制特别关注，因此在生产工艺中严格控制相关基因毒性杂质的含量具有重要的现实意义。

此外，葡萄糖糖苷化过程是生成水的反应，反应体系中大量水的存在使得目标产物的收率大大降低，现有制备三苄糖苷的技术中，三苄糖苷的收率普遍较低。

总结现有技术存在的较多问题，研究寻找一条有效的降低相关特定杂质及基因毒性杂质的含量、并且反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产三苄糖苷的合成路线仍是目前需要解决的问题。

发明内容

针对目前现有三苄糖苷制备技术存在的问题，本发明提供了一种三苄糖苷的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。

本发明的具体技术方案如下：

一种三苄糖苷的制备方法，3,5,6-三苄氧基-D-呋喃葡萄糖即SM-1在三氟乙酸、原甲酸三乙酯的乙醇溶液中反应，制得三苄糖苷，其合成路线如下：

一种三苄糖苷的制备方法，具体包括以下步骤：