[发明专利]一种基于黄柏酮的化合物

说明书

本发明公开了一种化合物，该化合物以黄柏酮为原料合成，其为如式(1)所示的化合物，或式(1)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药；本发明公开的化合物(1)能够更好的增强糖皮质激素作用，减小糖皮质激素用量，降低糖皮质激素的毒副作用，该化合物可以有效增强糖皮质激素抑制NO的生成，从而起到更好的增强糖皮质激素效果。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种基于黄柏酮的化合物。

背景技术

糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，生理剂量的糖皮质激素具有调节糖、脂肪、蛋白质的生物合成和代谢的作用，超剂量使用还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克等药理作用，应用非常广泛。其中，由于其良好的抗炎、抗过敏作用，使得其在许多疾病的治疗中具有不可替代的作用。然而，过量应用糖皮质激素副作用严重，如肾上腺皮质醇增多症(向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹、痤疮、多毛等类柯兴综合征表现)、代谢紊乱(激素性糖尿病、高血压、负氮平衡、水电解质紊乱)、诱发或加重感染、溃疡、骨质疏松、骨无菌性坏死、类固醇肌病及糖皮质激素性白内障或青光眼等。由此可见，糖皮质激素是一把典型的“双刃剑”。而目前临床滥用糖皮质激素的情况也非常突出，不仅造成了药物的浪费，也导致各种不良反应。因此，一方面应加强糖皮质激素的临床合理用药，另一方面，如果能通过某种物质增加糖皮质激素药物的生物学效应，在不影响其疗效的情况下减少药物用量，那么就将大大降低其毒副作用的发生。因此，寻找并开发疗效显著、安全可靠的糖皮质激素增效剂对改善糖皮质激素药物的临床用量、减少毒副作用具有重要意义。同时，由于糖皮质激素临床应用的广泛性，开发新型糖皮质激素增效剂具有极大的应用潜力和临床价值。

目前，关于糖皮质激素增效剂的研究报道相对较少，尤其从中药及天然产物中寻找糖皮质激素增效剂的报道更是凤毛麟角，仅有关于人参皂苷可以增强糖皮质激素抗炎活性的报道。

例如，中国专利申请200710041868.6中公开了一种糖皮质激素增效剂，其使用人参总皂苷作为增效剂，其配比分别如下：人参总皂苷200-1200mg,地塞米松0.75-187.5mg；人参总皂苷200-1200mg，倍他米松0.75-187.5mg；人参总皂苷200-1200mg，强的松5-1250mg；人参总皂苷200-1200mg，强的松龙5-1250mg；人参总皂苷200-1200mg，甲强龙4-1000mg；人参总皂苷200-1200mg，可的松25-6250mg；人参总皂苷200-1200mg，氢化可的松20-5000mg。人参总皂苷作为一种糖皮质激素增强剂，可在包括系统性红斑狼疮、肾病综合征、多发性肌炎、类风湿性关节炎等在内的需要长期或大量使用糖皮质激素治疗的疾病中得以应用。

黄柏酮(obacunone，OBA)是一种柠檬苦素类三萜化合物，主要分布于芸香科柑橘属植物以及能清热解毒燥湿的黄柏、白鲜皮等中药中，有研究表明黄柏酮能够结合前列腺表面特异性抗体和雄激素受体，下调Cox-2以及IL-6表达，说明OBA具有增强糖皮质激素的作用，本发明为了进一步提高黄柏酮的增强糖皮质激素的作用，以黄柏酮为原料合成了多种化合物，使其具有更好的抑制NO，以及TNF-α 和IL-6的效果。

发明内容

基于现有技术中的问题，本发明提供了一种基于黄柏酮的化合物。

其中，所述的的化合物，其为如式(1)所示的化合物，或式(1)所示的化合物的立体异构体，几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药；

其中：

m为1或2；

R选自：卤素，

其中：