[发明专利]一种盐酸利匹韦林杂质及其合成方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，涉及利匹韦林起始物料的相关杂质、制备方法及其组合物，所述杂质具体为化合物1：本发明公开了利匹韦林起始物料中的新相关杂质，可用于后续质量检测中做对照品或其它研究所用，利于提高对利匹韦林起始物料的质量研究和质量控制，进而提高利匹韦林的产品质量控制。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种盐酸利匹韦林杂质及其合成方法。

背景技术

盐酸利匹韦林(Rilpivirine hydrocholoride，RPV)，商品名Edurant，是由美国强生旗下子公司Tibotec研发，于2011年5月20日获美国FDA批准上市，随后与2012年在英国上市，属于新型的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全性好等特点。

利匹韦林通过对HIV-1逆转录酶(RT)的非竞争性抑制作用抑制HIV-1病毒复制，不抑制人类细胞DNA聚合酶α，β和γ，临床上与其他类型的抗艾滋病药联合使用，不良反应发生率均低于依非韦伦。相对其他治疗失败的患者，利匹韦林表现出更强的交叉耐药性，由此可作为其他NNRTIs治疗失败后的替代药物。在临床应用中，利匹韦林和其他抗逆转录病毒药物联合用于对从未进行过抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染成年患者的首次治疗，效果显著，为艾滋病患者尤其是艾滋病耐药患者提供了新的选择。

盐酸利匹韦林化学名称：(E)-4-((4-((4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯腈盐酸盐，结构式如下：

盐酸利匹韦林目前文献报道合成路线较多，主流路线中采用了4-((4-氯-2-嘧啶基)氨基)苯腈作为利匹韦林合成的起始物料，而本发明目标化合物1为该起始物料合成过程中产生的杂质，经起始物料的后处理工艺不能对其达到完全清除的目的。化合物1会参与后续盐酸利匹韦林合成工艺的衍生，并且一定含量未衍生的化合物1带入成品后无法一次性工艺合格，需多次纯化方可除去。为了避免化合物1对工艺的影响，导致最终成品的不合格，减少不必要的纯化，避免因纯化带来的成品损失及工业能耗，降低生产成本，所以在起始物料中需要研究化合物1并加以控制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸利匹韦林杂质及其合成方法，为利匹韦林起始物料4-((4-氯-2-嘧啶基)氨基)苯腈或盐酸利匹韦林的杂质检测提供新的对照品，更利于盐酸利匹韦林杂质的检出，进而控制盐酸利匹韦林的产品质量。

具体的，本发明的目的在于提供的盐酸利匹韦林杂质，具体为4-((4-((4-氯-2-嘧啶基)硫基)2-嘧啶基)氨基)苯腈，其结构式如下：

本发明的另一个目的在于提供的一种制备上述盐酸利匹韦林杂质的方法，具体的包括以下步骤，

化合物2与氯化剂反应生成化合物1，所述氯化剂优选自氯化亚砜或三氯氧磷

进一步地，化合物2与氯化剂的质量体积比为1:(0.5～10)，优选1:(5～10)，最优选1:8；反应温度为40～105℃，优选80-90℃；反应时间为1-5小时，优选2-3小时。

进一步地，反应在溶剂中进行反应，所述溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮、甲苯、四氢呋喃等非质子性溶剂或直接选择三氯氧磷做溶剂。

进一步地，反应结束后，采用硅胶柱进行纯化处理得到的化合物1。

上述制备盐酸利匹韦林杂质的方法，还包括以下步骤：

化合物4与化合物3在溶剂中，通过碱作用反应生成化合物2，所述溶剂优选非质子性溶剂，