[发明专利]GluN2B亚基靶向型中枢神经系统正电子示踪剂及其制备

说明书

现有的GluN2B选择性正电子示踪剂虽然具有较高亲和性和选择性，但在体内实验中并没有表现出理想的示踪剂的性质，具有过快的代谢、较低的脑摄取量、全脑无差异性分布、C‑11标记探针过快衰变以及受脑部其它靶点影响造成的脱靶现象等问题，限制了进一步转化研究。本发明设计新型的GluN2B亚基靶向型中枢神经系统正电子示踪剂，利用甲氨基结构稳定，不易代谢的特点，降低了示踪剂的代谢速率，延长可使用时间。同时，本发明的示踪剂易于实验检测跟踪，具有较好的电子示踪效果。此外，本发明的制备方法条件温和，且可以快速获得高纯度C11标记的示踪剂注射液，有效解决C‑11标记探针过快衰变的问题。

技术领域

本发明涉及碳-11标记的GluN2B靶向型PET探针，具体涉及该放射性药物的设计、开发及制备方法。

背景技术

L-谷氨酸(L-Glutamate)是哺乳动物中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)的主要内源性兴奋型神经递质，它的受体(GluRs)可分为离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)两类。离子型谷氨酸受体构成的Ligand-gated离子通道，根据药理学性质可分为三个亚型：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸受体(AMPA)受体和红藻氨酸(Kainate)受体。其中NMDA受体(NMDARs)在兴奋型神经传导过程中扮演了重要角色，与神经突触发育以及脑部学习和记忆功能有关。

GluN2系列亚基具有NMDARs的多个靶点，可以调控NMDARs一系列功能，在全脑域表达水平很高。其中GluN2B拮抗剂具有保护神经的作用，在针对中枢神经系统疾病的药物研发和诊疗应用中备受关注。对于阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,AD)这种典型的神经退行性疾病，有直接证据表明，GluN2B亚基与Aβ诱导的突触功能障碍和AD的神经突触损坏有明显关联，抑制GluN2B亚基可以预防或缓解一些症状。此外，GluN2B拮抗剂具有改善AD患者认知功能的潜在治疗价值。

目前，以GluN2B亚基为靶点的正电子示踪剂发展迅速，例如Ifenprodil(图1)是首例用作GluN2B选择性拮抗剂的“prodil”药物，相似结构的PET探针—[¹¹C](±)-methoxy-CP-101606([¹¹C]2,图1)的小鼠脑切片体外自显影实验显示[¹¹C]2在前脑区域有很好的特异性结合能力，但体内实验中脑部没有特异性放射性分布(参考：NuclMedBiol 2002,29,517-525)；根据Merck研究实验室报道苯甲脒类化合物衍生的PET探针([¹¹C]3～5,图1)，对GluN2B亲和性较高，但脑摄取量较低且代谢过快(参考：Appl RadiatIsot2006,64,348-354)；GluN2B拮抗剂WMS-1405的PET探针[¹¹C]Me-NB1([¹¹C]6,图1)具有很好的靶点亲和力和较好的选择性(参考：JNuclMed2018,59,698-703)；非苯酚类GluN2B拮抗剂的F-18标记探针([¹⁸F]8和[¹⁸F]9,图1)对GluN2B亚基富集脑部区域有极高的特异性亲和性，但体内会发生非特异性结合(参考：Mol Pharmacol,2016,89,541-551)。

综上所述，以上GluN2B选择性正电子示踪剂虽然具有较高亲和性和选择性，但在体内实验中并没有表现出理想的示踪剂的性质。过快的代谢、较低的脑摄取量、全脑无差异性分布、C-11标记探针过快衰变以及受脑部其它靶点影响造成的脱靶现象等问题，限制了进一步转化研究(参考：ChemMedChem 2018,13,1058-1068；JClinPharmacol2009,49:856-864)。

发明内容

本发明提供了GluN2B亚基靶向型中枢神经系统正电子示踪剂，以至少解决现有技术中电子示踪剂代谢过快，使用不理想的问题。