[发明专利]一种银催化的氘代五元芳香杂环化合物的制备方法

说明书

发明属于化学合成领域，具体涉及一种银催化的氢氘交换反应制备氘代五元芳香杂环类化合物。以廉价的氘水为氘代试剂，二甲基亚砜为溶剂，通过金属银催化的氢氘交换反应，25‑120摄氏度下充分搅拌，可以将五元芳香杂环上的氢交换为氘，从而方便的合成氘代五元芳香杂环化合物。该方法条件温和，在反应过程中避免使用昂贵的过渡金属及氘代试剂，降低了生产成本，适合大规模生产。所得氘代芳香族化合物的氘代率均达到90%以上，底物适用范围广，可应用于有机光电材料、医药农药等领域。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种银催化氢氘交换反应制备氘代五元芳香杂环化合物。

背景技术

氘是氢同位素，由一个中子及一个质子组成，质量是氢原子的一倍。由于质量效应的影响，碳氘键与碳氢键相比具有更短的键长、更高的键能及更低的振动能。因此，氘代化合物广泛的应用于生命，环境及核磁共振等有机物鉴定领域。尤其是在医药设计领域，氘具有独特的作用:药物分子中的氢被氘取代后，可以在不改变药物分子靶向性的情况下，提高药物分子的代谢稳定性。通过氘代化改造，一些因为代谢问题而被放弃的药物有可能通过临床试验最终上市销售。因此，氘代技术被认为是开发新药的一条捷径，从而受到各大制药公司的青睐。2017年，全球首例氘代药物AUSTEDO获得美国食品药品管理局(FDA)的批准上市，这标志着FDA承认了氘在药物设计中有别于普通氢元素的作用。这一举措将加快氘代作为一种常规手段应用于药物分子设计中。

含硫、氮、氧的芳香环是药物分子中最常见的结构，因此，开发一种能与各种官能团兼容，在药物开发最后阶段通过氢氘交换直接引入氘原子的方法十分重要。目前，已报道的合成氘代芳香五元杂环化合物方法有以下缺点：一，需要在高温高压或强酸强碱条件下制备，其官能团兼容性较差，无法应用于药物开发的最后阶段（Org. Lett.2004,2071-2073）；二，使用昂贵的氘代试剂做溶剂，生产成本较高（Angew. Chem. Int. Ed. 2014,734-737）；三，当芳香杂环上带有取代基时，取代基的电子效应对氘代率的影响很大，氘代率可以在30%到95%之间波动，无法满足药物研发领域对氘代率的要求（Chem. Eur. J.2009, 10397-10404）。针对以上问题，申请人开发出一种高效氘代方法，以廉价的氘水为氘代原料，通过膦配位的金属银试剂的催化作用，在芳香五元杂环结构上直接进行氢氘交换反应。这种氘代方法条件温和，底物适用性广，产物氘代率稳定，可用于药物分子的直接氘代化，为开发氘代新药提供了一种经济、实用、可靠的方法。

发明内容

本发明所解决的技术问题是：以廉价的氘水为起始原料，通过银盐试剂催化氢氘交换反应，为各种官能化的氘代五元芳香杂环化合物的合成提供一种廉价、高效的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：提供一种氘代五元芳香杂环化合物的制备方法，该方法以含有五元芳香杂环的化合物为原料，银盐为催化剂，有机膦为配体，重水为氘代试剂，二甲基亚砜为溶剂，反应温度25-120摄氏度，合成目标氘代五元芳香杂环化合物，其中，目标化合物的合成反应方程式为：

。

优选的，所述氘代五元芳香杂环化合物产物结构如下：

其中，X为氧，硫或氮原子。（氮原子上一般还连有其他取代基团）

R₁, R₂, R₃, R₄为酯基、氰基、羰基、烷氧基、烷基、氢、氘、溴、氯、氟、碘、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、杂环芳基。并且其中至少有一个是氘原子。

R₅为酯基、氰基、羰基、烷氧基、烷基、溴、氯、氟、碘、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、杂环芳基。