[发明专利]基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药的制备方法在审

专利信息
申请号: 201910483562.9 申请日: 2019-06-04
公开(公告)号: CN110123750A 公开(公告)日: 2019-08-16
发明(设计)人: 许志刚;马宪彬;张天;白霜 申请(专利权)人: 西南大学
主分类号: A61K9/107 分类号: A61K9/107;A61K31/4745;A61K47/61;A61P35/00;C08F293/00
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 400715*** 国省代码: 重庆;50
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摘要:
搜索关键词: 前药 聚合物 葡聚糖 喜树碱 制备 响应 合成 药物递送系统 疏水性药物 毒副作用 合成步骤 聚合反应 两步反应 生物应用 疏水嵌段 抑制肿瘤 有效积累 肿瘤部位 肿瘤环境 酯化反应 上载量 疏水性 高胶 嵌段 星形 过量 释放 引入 研究
【权利要求书】:

1.基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

(1)制备基于葡聚糖的星形原子自由基聚合反应ATRP引发剂葡聚糖溴DEX-Br, 其反应式如下所示,包括以下步骤:a)在1-12Pa氩气Ar氛围下,将溶于离子液体1-烯丙基-3-甲基氯化咪唑的葡聚糖DEX冷却至0℃,再加入N-甲基吡咯烷酮NMP与N,N-二甲基甲酰胺DMF的混合溶液,随后缓慢加入2-溴异丁酰溴BIBB,冰浴0.5-2h,然后升至室温25℃并避光反应48h,所得的混合溶液用饱和碳酸氢钠和去离子水洗涤三次来纯化,将有机相在冷的正己烷中结晶,在温度为25-30℃的真空干燥箱里烘干,b)接着再将所得淡黄色中间产物溶于NMP中,在冰浴条件下,缓慢向其中加入BIBB,然后升至室温25℃并避光反应24-72h,接着用饱和碳酸氢钠和去离子水洗涤三次来进行纯化,用丙酮溶解所得沉淀,重复提纯三次得到淡黄色粉末,真空条件下25-30℃烘干,得到产物DEX-Br;

(2)制备ROS敏感的单体CPTMA,其反应式如下所示,包括以下步骤:首先,将甲基丙烯酸羟乙酯HEMA溶于无水二氯甲烷中,然后将溶解在无水二氯甲烷中的草酸逐渐滴加至上述溶液中,反应在冰浴条件下进行0.5-1h,中间产物通过旋转蒸发纯化,接下来,将喜树碱溶解于无水二氯甲烷中,向其中加入三乙胺TEA,然后将上步中间产物溶于二氯甲烷中,在冰浴条件下加入反应液中,反应在0℃下进行0.5-1h,产物通过真空蒸馏和硅胶柱色谱纯化,最终获得黄色固体CPTMA;

(3)制备两亲性星形聚合前药DCPT,其反应式如下所示,包括以下步骤:在室温25℃和1-12Pa氩气Ar氛围条件下,将步骤(1)得到的DEX-Br,步骤(2)得到的CPTMA和乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA、CuBr溶解在DMF和DMSO的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,加入配体Me6TREN,再冷冻-解冻循环两次,在25℃下反应12-48h,得到的产物用乙醚沉淀三次来纯化,将产物放置于25℃烘箱中烘干,得到固体产物DCPT;其中DCPT中m值范围为20-100,x值的范围为1~80,m值可为2~9,聚合度n值的范围为1~50,得到的聚合物其分子量范围为15600~28900g·mol-1

(4)制备ROS敏感型两亲性球状纳米胶束,包括以下步骤:在室温25℃,取一定量步骤(3)得到的DCPT前药材料溶于1mL DMSO中,避光搅拌5~120min在搅拌下缓慢滴加到一定量的水中,搅拌5~60min,然后将溶液分散到一定量的去离子水中,用水透析除去DMSO得到ROS敏感型两亲性球状纳米胶束水溶液。

2.根据权利要求1所述的基于葡聚糖的ROS响应的两亲性聚合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)a)中葡聚糖DEX和离子液体1-烯丙基-3-甲基氯化咪唑的摩尔比为1:(10~1000),无水NMP和DMF溶液的体积比为1:(0.1~10),NMP和DMF的混合溶液的总体积为离子液体体积的2倍,所述步骤(1)b)中溶解在无水NMP中的淡黄色中间产物的摩尔浓度范围0.015~0.03 mol·L-1

3.根据权利要求1所述的基于葡聚糖的ROS响应的两亲性聚合物的制备方法,其特征在于:所述步骤 (2)中溶于无水二氯甲烷中的甲基丙烯酸羟乙酯HEMA和三乙胺TEA的摩尔浓度范围分别为0.2~10 mol·L-1和0.3~20 mol·L-1;溶于无水二氯甲烷中的草酸的摩尔浓度范围为0.5~18 mol·L-1

4.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中DEX-Br、CPTMA、CuBr和配体Me6TREN的摩尔比范围为1:(6~3000):(2~100):(4~400);其中DEX-Br 的摩尔浓度为0.2 ~20 mmol·L-1

5.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法,其特征在于:所述步骤(4)中所制得的DCPT前药材料的浓度范围为0.01mg·L-1~1000 mg·L-1;DMSO和水的体积比例范围为1:(3~1000); ROS敏感型两亲性球状纳米胶束的直径范围为5~1000nm。

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