[发明专利]基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药的制备方法

说明书

本发明具体是基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药的制备并研究其生物应用。合成步骤如下：（1）利用葡聚糖（Dextran）通过两步反应合成星形ATRP引发剂（Dextran‑Br）；（2）利用酯化反应合成疏水性ROS响应的前药CPTMA；（3）利用ATRP聚合反应引入疏水嵌段的CPTMA和亲水嵌段OEGMA。制备出的聚合物前药具有较高胶束稳定性、高药物上载量等优点，在肿瘤环境的过量ROS的响应下，合成的聚合物前药会选择性的释放出喜树碱，能有效克服药物递送系统中疏水性药物的水溶性差、毒副作用大等缺点，从而达到在肿瘤部位的有效积累，进而达到抑制肿瘤的目的。

技术领域

本发明涉及化学药物及生物应用领域，具体涉及一类基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药的制备以及其在药物传递中的应用。

背景技术

抗癌药物分子包括喜树碱最常见的问题是水溶性较差、分子尺寸较小以及非选择性，在药物递送过程中，存在血液循环稳定性差、药物生物利用度低、毒副作用较强以及医疗效率低等问题。化疗是肿瘤治疗过程中应用最广泛的方法，但长伴随着许多副作用，为了获得最佳的治疗效果，并减少对正常组织的损害，因此开发了许多纳米材料来用于肿瘤的治疗。把疏水的纳米药物通过药物载体的形式递送到肿瘤部位，不仅能够保持药物的活性和达到对肿瘤的抑制，而且还能达到最大程度的减少对正常组织的损害。

喜树碱（Camptothecin, CPT）是常见的抗癌药物之一，其CAS号：7689-03-4，化学结构式：C₂₀H₁₆N₂O₄，相对分子量：348.34，它是一类具有抗癌活性的生物碱，其抗癌活性与拓扑异构酶的作用有关，在作用过程中喜树碱内酯环打开，酰基与拓扑异构酶中的亲核部分相互作用，使拓扑异构酶的作用受到抑制，从而选择性的抑制增殖期肿瘤细胞的DNA复制，对转移性结、直肠癌，顽固性卵巢癌等多种肿瘤具有显著的功效。

例如，CN107536803A使用具有pH和GSH双响应性的胱胺功能化的柱[5]芳烃作为主体分子，以含吡啶盐修饰的半乳糖衍生物作为客体分子，通过主客作用制得糖功能化的柱[5]芳烃双亲行分子，在溶液中通过亲疏水作用形成纳米囊泡，并将抗癌药物包封在囊泡内，从而构建了具有pH-GSH双响应的载药体系。CN105617379A公开了一种ROS响应的纳米药物递送系统，在ROS的激活下，ROS敏感的缩硫酮Linker被切断，释放出抗肿瘤的化疗药物，通过与光动力联用，进而达到抑制肿瘤的效果。

葡聚糖是一类具有良好生物相容性，生物可降解性，易修饰以及容易获取的聚合物材料，基于葡聚糖的刺激响应的两亲性聚合前药递送系统拥有可设计的结构与功能、药物上载量高，可有效降低癌症化学治疗过程中药物毒副作用以及能够达到在肿瘤部位的积累，近些年来一直都是国内外研究的热点。因此，设计、构建集具备高药物上载量、高生物安全性功能的聚合前药递送系统具有很强的必要性。

发明内容

本发明所解决的技术问题提供一类ROS的的超高载药量的两亲性星形聚合前药的制备方法，探讨肿瘤细胞内ROS对聚合物前药的敏感性，并比较ROS对聚合物前药释放、细胞毒性的影响，此方法合成的两亲性星形聚合前药具有较高药物释放量及对癌细胞的高毒性，从而实现药物的有效递送及释放和抑制肿瘤增长。

本发明的技术方案具体如下：

基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：