[发明专利]具有抗肿瘤活性的苯并噻唑类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种具有抗肿瘤活性的苯并噻唑类化合物及其制备方法和应用，其特征在于该苯并噻唑类化合物结构为：

2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的苯并噻唑类化合物，其特征在于该苯并噻唑类化合物的具体制备步骤为：

(1)，在带有分水器的反应瓶中，加入一定量的溶剂甲苯，再加入一定量2-碘-4-甲氧基苯酚和钯/碳酸钙(钯含量5％)，在氩气保护下，缓慢加热至回流，通过分水器除去反应体系中的水分，反应一段时间降温至50℃，快速加入一定量的硫脲，然后保持氩气保护的状态，在50℃条件下搅拌反应一段时间，观察到溶液呈现浅黄色，再升温至回流，及时除去反应体系生成的水分，在回流状态下保持反应至原料反应完全，反应液呈现深红色，然后降低温度至50℃，趁热过滤反应液，回收催化剂钯/碳酸钙，然后真空整除甲苯，浓缩后向反应液中加入氯化钠饱和溶液搅拌均匀，再用氯仿萃取反应液多次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入到加入四氢呋喃中，在氩气保护下，搅拌均匀；然后快速加入无水溴化锂，搅拌均匀后，缓慢升高温度至60℃，反应体系中逐渐有白色固体析出，反应结束后停止加热，冷却至室温，加入水搅拌一段时间，真空条件下减压旋蒸除去大部分四氢呋喃，加入一定量的二氯甲烷，室温搅拌下通过稀盐酸调节反应液pH为4，分出有机相，水相再经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，有机相再经过无水硫酸镁干燥后浓缩，最后经硅胶柱层析分离得到2-氨基-6-羟基苯并噻唑；

(2)，把一定量的2-氨基-6-羟基苯并噻唑和碱性化合物加入到丙酮中，在室温条件下，缓慢滴加溶有溴甲基联苯的丙酮溶液，滴加完后，逐渐升温至回流，继续反应至原料反应完全后，浓缩反应液，然后倒入水中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，在真空条件下蒸除溶剂丙酮，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，浓缩得到6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺；

(3)，把一定量的6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺和碳酸钙加入到氯仿中，加热至回流，原料完全溶解，碳酸钙部分溶解，搅拌一段时间后趁热过滤反应液，然后在反应液中加入一定量的氧化钙，再次加热至40℃，在氮气保护下，缓慢滴加溶有硫酸二丙酯的氯仿溶液，滴加完后加热至回流，反应至原料反应完全，将反应液冷却至室温，向反应液中加入水，搅拌一段时间，分出有机相，有机相再用无水硫酸镁干燥后抽滤，浓缩得到N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-亚胺；

(4)，在高压反应釜中，把一定量的N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-亚胺和丙胺加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入一定量的含量为65％的水合肼，关闭高压反应釜，检查密封情况，然后通过真空排除反应釜中的空气，在室温条件下搅拌一段时间后向反应釜中通入氨气，缓慢加热至一定温度，反应釜的压力达到0.12MPa，反应一段时间后反应釜压力有所下降，继续通入氨气使反应釜中的压力保持在0.1Mpa以上，持续反应一段时间保持应釜中的压力保持在0.05Mpa以上，反应结束后降至室温，通过真空条件抽取反应釜内未反应完的碱性气体，然后降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸调节反应液的pH达到弱碱性(pH为9左右)，然后加入饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，干燥后浓缩得到N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑腙；

(5)，将一定量的N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑腙加入到反应瓶中，氮气置换三次，在氮气保护下，用干燥的二氯甲烷溶解，将体系置于10℃条件下逐滴加入溶有溴乙酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，发现体系中出现明显浑浊，逐渐恢复至室温，TLC检测反应结束，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后分出有机相，水相用二氯甲烷进行萃取，合并有机相后进行浓缩，然后经硅胶柱层析分离提纯得到溴代化合物；

(6)，在氮气保护下，将一定量的镁粉，碘化钾和碘投入反应瓶中，加入一定量的完全除水的混合溶剂中，微热至40℃引发反应，再缓慢滴加溶有溴代化合物的四氢呋喃溶液，升温至60℃反应一段时间，降温至室温，然后加入一定量的N-溴代丁二酰亚胺和1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍，抽真空然后用氮气置换多次，使反应体系完全在氮气氛围下，然后在室温条件下搅拌反应，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液洗涤，在真空条件下整除溶剂四氢呋喃，再用乙酸乙酯萃取反应体系多次，收集有机相后用无水硫酸镁干燥，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物。