[发明专利]盐酸克林霉素杂质的制备方法

权利要求书

1.式Ⅱ所示盐酸克林霉素杂质中间体的制备方法，其特征是：以式Ⅰ所示化合物和R₁COOH为原料，经Mitsunobu取代反应制备得到，反应液中还添加了胺和/或含氮芳香杂环化合物：

其中，R₁为任选取代的芳基或烷基；

R₂为其中，R₃、R₄、R₅独立地选自烷基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：

所述胺为三级胺；

优选地，所述胺为三甲基胺、三乙基胺、三乙醇胺、三烯丙基胺、N，N-二异丙基乙胺中一种或两种以上；

和/或

所述含氮芳香杂环化合物为六元含氮芳香杂环化合物；

优选地，所述六元含氮芳香杂环化合物为吡啶、4-二甲氨基吡啶或其混合物。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：R₁为任选取代的5～14元芳基或C₁～C₆烷基，R₃、R₄、R₅独立地选自C₁～C₆烷基；优选地，R₁为任选取代的苯基或C₁～C₄烷基，R₃、R₄、R₅独立地选自C₁～C₄烷基；进一步优选地，R₁为对硝基苯基，R₃、R₄、R₅均为甲基。

4.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征是：包括如下步骤：将式Ⅰ所示化合物、R₁COOH、膦试剂，以及胺和/或含氮芳香杂环化合物加入到反应溶剂中，再缓慢加入偶氮二羧酸酯，反应液温度控制在30℃以下，反应结束，即得式Ⅱ所示克林霉素杂质中间体。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：

所述膦试剂为三芳基膦；优选地，所述膦试剂为三苯基膦；

和/或

所述偶氮二羧酸酯为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯或其混合物；

和/或

所述反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃中一种或两种以上；

和/或

加入偶氮二羧酸酯前，反应液温度控制在30℃以下；优选地，加入偶氮二羧酸酯前，反应液温度控制在10～30℃；

和/或

式Ⅰ所示化合物在反应溶剂中的浓度(g:ml)为(1:2)～(1:100)；

优选地，式Ⅰ所示化合物在反应溶剂中的浓度(g:ml)为1:30；

和/或

式Ⅰ所示化合物：R₁COOH：膦试剂：偶氮二羧酸酯：胺和/或含氮芳香杂环化合物的摩尔配比为1：(1～5)：(1～5)：(1～5)：(1～5)；优选地，式Ⅰ所示化合物：R₁COOH：膦试剂：偶氮二羧酸酯：胺和/或含氮芳香杂环化合物的摩尔配比为1:2:2:2:2。