[发明专利]盐酸克林霉素杂质的制备方法

说明书

本发明涉及盐酸克林霉素杂质的制备方法，属于药物领域。本发明所要解决的技术问题是现有技术中缺乏高效制备盐酸克林霉素杂质7‑差向林可霉素和7‑差向盐酸克林霉素对照品的方法。本发明提供了式Ⅱ所示盐酸克林霉素杂质中间体的制备方法：以式Ⅰ所示化合物和R₁COOH为原料，经Mitsunobu取代反应制备得到，反应液中添加了胺和/或含氮芳香杂环化合物。本发明还进一步提供了7‑差向林可霉素和7‑差向盐酸克林霉素的完整合成方法：以林可霉素为原料，经过上硅保护基、选择性脱保护、Mitsunobu取代反应、水解反应得7‑差向林可霉素，进一步氯代反应制备得到7‑差向盐酸克林霉素。

技术领域

本发明涉及盐酸克林霉素杂质的制备方法，属于药物领域。

背景技术

盐酸克林霉素(Clindamycin Hydrochloride)化学名：6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-7(S)-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐，为林可酰胺类抗生素，是林可霉素的7-脱氧-7-氯的衍生物。克林霉素于1966年由Magerlein等以氯取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成，由美国普强公司最先于70年代初在美国上市，随后在英国等欧洲国家上市。与林可霉素相比，克林霉素的抗菌谱广，抗菌活性强，其抗菌活性是林可霉素的4-8倍，胃肠道吸收更完全而且不受食物的影响，不良反应低。自在中国上市以来，盐酸克林霉素以其疗效确切、质量稳定，获得了市场认可，并已收入中国药典。盐酸克林霉素除口服制剂外，还有注射液上市，其开发前景非常广阔。

7-差向盐酸克林霉素为盐酸克林霉素合成过程中7位氯化SN1反应得到的副产物；7-差向林可霉素是林可霉素残留杂质或以林可霉素为原料合成盐酸克林霉素时，在反应过程中产生的杂质。7-差向盐酸克林霉素以及7-差向林可霉素均可能残留在盐酸克林霉素终产品中，影响产品质量，7-差向克林霉素(游离态)已定入《中国药典》中，标准限度为1.5％。上述两种杂质的结构式如下：

中国专利申请CN101891778A、CN102702279A、CN103172683A均有关于杂质7-差向盐酸克林霉素的报道，但均未披露该杂质的合成方法。另外，盐酸克林霉素原料药中7-差向盐酸克林霉素以及7-差向林可霉素残留量小，通过制备色谱方法获得足够数量及质量的对照品成本很高；因此，提供一种制备高纯度7-差向盐酸克林霉素及7-差向林可霉素的方法，获得杂质对照品，用于对原料药质量进行控制，对于盐酸克林霉素成品质量研究及控制具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供盐酸克林霉素杂质—7-差向盐酸克林霉素及7-差向林可霉素的制备方法，以解决现有技术中缺乏高效制备上述杂质对照品的方法的问题。

本发明提供的方法以林可霉素为原料，经过上硅保护基、选择性脱保护、Mitsunobu取代反应、水解反应得到7-差向林可霉素；进一步经过氯代反应等过程，制备得到了7-差向盐酸克林霉素。

Mitsunobu取代反应中，发明人意外发现，由于反应物本身存在的三级胺官能团，与R₁COOH成盐干扰了Mitsunobu取代反应的进行，通过添加胺和/或含氮芳香杂环化合物可提高该步骤的收率，若不加入胺和/或含氮芳香杂环化合物，则无法得到目标产物。

而且，发明人发现，上述Mitsunobu取代反应制备得到的粗产品纯度较高，可直接用于下一步反应，无需中间纯化操作步骤，工艺简便，有利于工业化生产。

本发明包含以下几个方面的内容：

第一方面，本发明提供了式Ⅱ所示盐酸克林霉素杂质中间体的制备方法：

以式Ⅰ所示化合物和R₁COOH为原料，经Mitsunobu取代反应制备得到，反应液中添加了胺和/或含氮芳香杂环化合物：