[发明专利]一种制备三苯基氯甲烷循环套用工艺

说明书

本发明提供了一种制备三苯基氯甲烷循环套用工艺，包含以下步骤：向三苯基甲醇的溶剂中加入的盐酸或盐酸与路易斯酸(Lewis酸)的混合物，在一定温度下，搅拌，反应完全后，分离或者分离后进一步重结晶，干燥得到三苯基氯甲烷，反应式如下：该套用工艺是一条原材料来源方便、价格低廉、生产工艺操作简单、基本无污染的回收套用工艺，非常适合商业化生产。

技术领域

本发明涉及一种制备三苯基氯甲烷循环套用工艺，更具体为生产抗高血压沙坦类药物中间体过程中的制备三苯基氯甲烷循环套用工艺

技术背景

三苯基氯甲烷，白色晶体，不溶解于水，易溶解于苯、二硫化碳、石油醚，正己烷，微溶解于醇、醚，吸水后变为三苯基甲醇。三苯基氯甲烷是医药化工领域中常用的基本有机原料之一，在有机化工与药物合成过程中，三苯甲基及其类似保护基团由于具有易上易下并且条件温和、稳定性高和位阻大等特点，已发展成为最常用氨基或羟基保护基团之一，特别在多羟基化合物的选择性保护方面更是独具优势。

三苯基氯甲烷是制备N-三苯基甲基-5-[4’-甲基联苯-2-基]四氮唑(式I)的原料，其中N-三苯基甲基-5-[4’-甲基联苯-2-基]四氮唑(式I)是制备奥美沙坦、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦的重要中间体，其结构式如下：

N-三苯基甲基-5-[4’-甲基联苯-2-基]四氮唑(式I)在抗高血压沙坦类药物中间体的合成路线是以4'-甲基联苯四氮唑为原料与三苯基氯甲烷反应制得，合成路线如下：

在合成大部分抗高血压药沙坦的过程中，三苯基甲基是胺基的保护基，在完成保护后又会从主体结构中脱下(三苯基甲基较容易用酸脱去，如用HOAc或50％(或75％)HOAc的水溶液在30℃或回流数分钟顺利除去，也可以使用HCl/MeOH、HCl/CHCl₃、HBr/HOAc和TFA等较方便的脱去三苯基甲基)，得到沙坦目标化合物和三苯基甲醇。其中三苯基甲醇的再利用对环境和经济效益影响巨大，所以，开发回收三苯基甲醇制备三苯基氯甲烷循环套用工艺是急迫需要解决的问题。

三苯基甲醇需要重新反应生成三苯基氯甲烷，目前常用的工业化方法是采用氯化亚砜和三苯基甲醇反应生成三苯基氯甲烷，该方法在实际应用过程中存在以下几个问题：

1、生产过程中产生大量的二氧化硫及氯化氢废气，需要进行尾气吸收，大量的气体对尾气吸收要求较高，一般需要多级串联吸收，反应速度过快会造成酸性气体外溢影响生产现场环境和设备；

2、氯化亚砜反应需要适当的加热，或加大大过量的氯化亚砜，给后处理带来一定的压力；

3、副反应多，收率低，容易产生焦油状物质，后处理很麻烦，由于回收物料纯度无法很好的保障，造成产品纯度不理想，需要进行结晶纯化。这些因素都制约着大规模的回收套用。

因此，提供一种便于工业化操作，对环境友好的回收套用工艺是急需解决的技术难题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的缺陷，提供一种更为简便高效的方法来回收三苯基氯甲烷，以降低污染，简化操作，提高收率，降低成本，最终使其适用于三苯基甲基作为保护基的连续化，规模化套用。

因此，本发明的技术方案，一种制备三苯基氯甲烷循环套用工艺，包含以下步骤：

向三苯基甲醇的溶剂中加入盐酸或盐酸与路易斯酸(Lewis酸)的混合物，在一定温度下，搅拌，反应完全后，分离或者分离后进一步重结晶，干燥得到三苯基氯甲烷，反应式如下：

其中所述的路易斯酸(Lewis酸)为无水氯化钙、无水三氯化铝、无水三氯化铁或无水氯化锌，更优选无水氯化钙；