[发明专利]一种辛伐他汀固体纳米粒制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种辛伐他汀固体纳米粒制剂及其制备方法。所述的辛伐他汀固体纳米粒制剂包括辛伐他汀、聚原酸酯、α‑‑亚麻酸，本发明所制备的辛伐他汀固体纳米粒制剂药物释放周期长、释药特性好、无药物突释现象，符合零级释放特征，包封率高达96.39％，减少服用次数的同时获得良好的治疗效果，且制备工艺简单，不使用任何乳化剂和表面活性剂，生物安全性高。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种辛伐他汀固体纳米粒制剂及其制备方法。

背景技术

辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，在临床上目前主要用于降低胆固醇、预防心血管疾病的发生，辛伐他汀具有简单价廉等诸多优点，对其研究越来越多，但是其难溶于水，口服给药经过肝脏首过代谢后，其生物利用度仅为2.4％，严重制约了药效的发挥及临床应用。

新型给药系统如脂质体、胶束、纳米粒、微球等可以有效地改善难溶性药物的溶解度，增加在肠道表面的粘附以及细胞旁路转运和跨膜转运的能力，从而大大提高药物的口服生物利用度。现有的固体纳米粒制剂一般使用PLGA或PLA作为载体，它们是FDA批准的可安全使用的药用高分子材料，具有良好的生物相容性及可调控的降解性等优点，但是大部分具有明显的突释现象，不能达到零级释放特征，导致肌毒性及其它毒副作用，增加患者的痛苦和经济负担；且现有纳米粒制剂大都采用乳化-溶剂蒸发法制备，该过程中需使用一定量的表面活性剂和乳化剂，降低药物安全性。

中国专利CN101511348B公开了一种含有包封他汀类的纳米颗粒的药物组合物，以PLGA、PEG-PLGA或PEG/CS-PLGA为载体，制备的载有他汀类纳米颗粒在特定组织中具有延长胞内释放及刺激新血管发生的疗效，不存在横纹肌溶解和肝脏损伤等潜在副作用，但其在释放初期具有明显的突释现象。中国专利CN100579524C和中国专利申请CN108567762A分别公开了一种载辛伐他汀缓释微球体系和一种乳酸基聚合物圆盘状载药微粒与缓释制剂，以乳酸基聚合物为载体，无药物突释现象，但是其包封率较低，分别为40％和68％。中国专利申请CN104666270A公开了一种控制“纳米粒”整体释放的渗透泵控释制剂及其制备方法，首先将处方量的辛伐他汀等难溶性药物制成纳米粒，冻干后填充胶囊或压片，最后对其进行包衣、激光打孔，其制备工艺复杂繁琐、技术门槛高，且耗时较长。中国专利申请CN103826615A公开了一种具有减少初期突释的聚合物微粒的制备方法，该方法通过聚合物微粒与醇水溶液的接触，减少了微粒内部空隙，有效降低了药物突释现象，但是其对温度控制较严格，且需多次使用乳化剂，否则无法达到理想效果。

鉴于此，亟需一种制备工艺简单、无药物突释且具有零级释放特征及高包封率的辛伐他汀固体纳米粒制剂。

发明内容

为克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明的目的是提供一种辛伐他汀固体纳米粒制剂及其制备方法。本发明以聚原酸酯(POE)作为载体材料，同时加入α-亚麻酸，制备的辛伐他汀固体纳米粒制剂包封率高、释放周期长，同时解决了普通纳米粒的突释问题，具有零级释放特征，有助于提高药物的生物利用度和临床疗效。

发明人考虑到，要解决载药纳米粒的突释问题，载体的选择尤为重要，发明人首先以乳酸基类聚合物、纳米脂质体作为载体，制备的辛伐他汀纳米粒制剂均存在不同程度的初期突释问题。发明人发现以可降解的疏水性聚合物POE作为载体材料时，制备的纳米粒制剂无明显的药物初期突释现象，但是其包封率没有达到预期值，故对其进行优化，发明人意外的发现，在有机相中加入定量的α-亚麻酸可提高辛伐他汀的包封率，同时可改善药物初期突释问题，达到零级释放。

POE是一种人工合成的生物可降解的疏水性高分子材料，在水中不易发生溶胀，生物相容性好，在生物体内可降解成易代谢的小分子化合物，对机体安全可靠；α-亚麻酸是一种组成人体各组织生物膜结构的ω-3必需脂肪酸，具有广泛的生理活性和明显的药理作用，具有调节血脂、降低血液黏度、抑制过敏反应等功效，有报道称α-亚麻酸还是一种潜在的抗氧化剂，但其在载药纳米粒制剂中具有提高药物包封率、改善释药特性的作用并未见有报道。