[发明专利]一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯的制备方法，具体涉及以3‑吗啉酮作为原料，经过酰胺化反应、催化还原反应、甲基化反应高效合成(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯。其中采用高效的手性催化剂，催化还原成高对映选择性的醇。后续用对甲苯磺酸做催化剂，催化反应生成(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯。本发明提供的(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯的制备方法是一种高收率、高手性纯度、低成本、易操作、易于工业化的制备方法。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法。

背景技术

(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯作为新药开发中一个重要的化合物片段，在生物医药领域有着广阔的用途。目前报道的合成方法如下：

CN108558907公开报道了以吗啉酮为原料，经酰胺化反应、羰基手性还原、甲基化反应三步合成(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯，如附图2所示，此合成方法主要存在的问题是手性还原用到(R)-Me-CBS,此催化剂价格昂贵，不能回收再用，且此催化剂对水很敏感，对设备和原料质量要求很高，不便于工业化生产。

发明内容

为了克服以上合成方法存在的问题，提供了一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法。

一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将原料3-吗啉酮溶于四氢呋喃，降温，氮气保护下，滴加入正丁基锂-己烷溶液，低温搅拌一段时间，滴加含氯甲酸烯丙酯的四氢呋喃溶液，继续低温搅拌一段时间，反应结束后，饱和氯化铵水溶液淬灭，升至室温后，减压浓缩，乙酸乙酯提取，盐水洗涤，干燥，减压蒸馏溶剂，得中间体1；

步骤二：在高压釜中加入中间体1以及溶剂，然后加入催化剂，氮气置换，通入氢气至一定压力，控温反应，反应完毕后，氮气置换，过滤，滤液浓缩析晶，得中间体2；

步骤三：在反应瓶中依次加入中间体2、甲醇、催化剂，升温反应；反应结束后，浓缩，加水，EA萃取，盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得产品。

优选的，步骤一中所述的低温为-50～0℃。

优选的，步骤二中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃。

优选的，步骤二中所述的催化剂为RuCl2-(R)-(BINAP)、RuBr2-(R)-(BINAP)、RuI2-(R)-(BINAP)(BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)。

优选的，步骤二中所述的压力范围为1～20atm。

优选的，步骤二中所述控温反应的温度为20～50℃。

优选的，步骤三中所述的催化剂酸为对甲苯磺酸、浓硫酸。

优选的，步骤三中所述升温反应的温度为20～50℃。

优选的，步骤三中所述的催化剂的摩尔当量倍数为0.1-0.5％。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明通过对反应机理再研究，筛选出一系列高效羰基手性还原催化剂，这些催化剂用量仅为原料0.1-0.5％摩尔量，大大地降低了成本。

(2)本发明提供的(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法是一种高收率、高手性纯度、低成本、易操作、易于工业化的制备方法。

附图说明

图1为为本发明实施例(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法路线图；