[发明专利]一种用于制备噻奈普汀钠的中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种用于制备噻奈普汀钠的中间体化合物的制备方法，所述中间体化合物如式所示。本发明的合成方法是以对氯甲苯为起始原料，与氯磺酸反应得到磺酰氯，然后与N‑甲基苯胺在碱性条件下进行酰胺化反应得到磺酰胺，其水溶液再与空气以一定比例连续泵入载有固载催化剂的固定床反应器经氧化得到羧酸，再在固体酸催化下环合得到目标化合物。该方法步骤简短，原材料价格低廉，利用固定床反应器和固体酸催化剂，催化剂可重复回收套用，减少三废排放，生产过程绿色环保，更适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种噻奈普汀钠中间体的制备方法，属于有机化学领域。

背景技术

噻奈普汀钠商品名达体朗，化学名为：7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c，f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-氨基]庚酸-S,S-二氧化物钠盐。是法国施维雅公司研制的治疗精神障碍的药物。噻奈普汀钠于2001年12月在国内进口注册，用于治疗轻、中或重度抑郁症，神经源性和反应性抑郁症，躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症等，在人体对与抑郁有关的焦虑症具有作用。噻奈普汀钠是一种五羟色胺再摄取激动剂，能够调节海马和杏仁细胞树突的重塑，其副作用发生率及严重程度均较传统的三环类抗抑郁药少而轻，患者对药物的耐受性及依从性均较好，是一种新型、安全、有效的抗抑郁药物。

式1示化合物Ⅰ(3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮-5,5-二氧化物)是一种用于合成噻奈普汀钠的重要中间体，CAS号：26638-53-9

目前，中间体Ⅰ的合成方法报道极少，现有生产工艺的合成路线如下(式2)。

其合成路线是以2-氨基-4氯苯甲酸为起始原料，经酯化、重氮化成磺酰氯，再磺酰胺化后水解，与氯化亚砜反应成酰氯后发生分子内付克酰化反应得到关键中间体Ⅰ。该方法路线虽简短，但会产生大量三废，重氮化反应产生大量废水；环合反应需使用三氯化铝，反应后水解液含有大量铝盐，环保处理压力大。

《武汉工程大学学报》，2009,31(12)，5-7和《精细化工中间体》，2009,39(3)，34-36报道了一种噻奈普汀钠中间体的制备方法，其合成路线如下(式3)

式3的反应路线是以2-氨基-5-甲基苯磺酸为起始原料，经Sandmeyer反应，高锰酸钾氧化，酯化，氯化反应，与苯胺进行酰胺化反应，氮甲基化，在氢化钠条件下水解后用多聚磷酸脱水环合得到关键中间体Ⅰ。该工艺路线冗长，反应过程中产生大量废水废渣；氢化钠的使用，无疑增加了工业生产中的安全风险；多聚磷酸具有腐蚀性，用量大，使用不便，后处理后同样会产生大量磷酸废水。

发明内容

本发明的目的是提供一种可克服现有技术存在的不足，具有反应条件温和、工艺步骤简短、操作简单、减少三废排放，更加适应产业化生产需要的制备3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮-5,5-二氧化物的方法。本发明的一种用于制备如式1所示噻奈普汀钠的中间体Ⅰ的制备方法的反应历程如式4至式7所示，即：

(1)将对氯甲苯与氯磺酸反应得到化合物2；

(2)再将步骤(1)所得反应产物化合物2与N-甲基苯胺在碱性条件下反应得到磺酰胺化合物3，所述的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺或者N-甲基吗啉或者吡啶或者三乙烯二胺(DABCO)或者1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)或者1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)或者4-二甲氨基吡啶或者四甲基乙二胺中的任一种；

(3)将步骤(2)的反应产物化合物3与水混合，用进样泵将反应物经载有固载催化剂的固定床反应器进行氧化，产物经水中析晶过滤，得到化合物4；