[发明专利]一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种三氟甲基吡唑衍生物制备方法，本发明所涉及的三氟甲基吡唑衍生物合成方法主要是利用后期官能团化和分子骨架多样化将三氟甲基吡唑环有效的嵌合到复杂的药物分子、天然产物与活性分子，以及新型先导化合物的合成中，在癌症、免疫系统疾病和心血管疾病的候选药物的研发方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种三氟甲基吡唑衍生物的制备 方法。

背景技术

吡唑类化合物是许多生物活性分子的核心骨架，在化学和生物学领域 有着广泛应用。吡唑衍生物是一类最具活性的化合物，具有广泛的化学、 生物、农化和药理学性质。3-三氟甲基吡唑是吡唑衍生物的典型化合物， 是广泛存在于许多重要生物活性分子中有特殊活性的结构骨架。近年来， 2,2,2-三氟重氮乙烷(CF₃CHN₂)作为一种很有吸引力的合成子，具有金属卡 宾前体、1,3-偶极子、C端-亲核性/亲电性和N-端亲电性的作用，而得到了广泛的研究。

后期官能团转化是指直接将官能团引入到生物活性化合物上的一种非 常重要的技术，由于它能使候选药物或类药物分子的结构迅速多样化，最 终影响它们的理化性质，如ADME(“吸收、分布、代谢、排泄”)，因此兼 备高效率、高选择性、操作简便特性的后期官能团化成为一种非常重要的 药物发现策略。

发明内容

本发明公开了一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法及其应用，本发明 所涉及的三氟甲基吡唑衍生物合成方法主要是利用后期官能团化和骨架多 样化方法将三氟甲基吡唑环有效的嵌合到复杂的药物分子、天然产物、活 性分子和先导化合物的应用中，在癌症、免疫系统疾病和心血管疾病的候 选药物的研发方面具有广阔的应用前景。

本发明一方面提供了一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法，所述三氟 甲基吡唑衍生物如通式I或II所示，合成路线如式III或式IV所示：

其中，式I或式II中R₁为药物、天然产物和生物活性分子的主体结构， R₂为氢、官能团。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物选自含有炔键的或通过后 期官能团化引入炔键的用于治疗癌症、自身免疫疾病、心血管疾病、感染 类疾病或抗疟疾的临床药物或同类型临床药物；优选的，所述癌症选自肺 癌，所述自身免疫疾病选自HIV，所述心血管疾病选自高血压。

在本发明的另一个优选实施方式中，所述天然产物和生物活性分子是 分子骨架含有炔基或通过后期官能团化引入炔基的具有抗癌、抗HIV、抗 感染或抗疟疾活性的化合物。

在本发明的另一个优选实施方式中，所述天然产物及生物活性分子， 选自：萜类、香豆素类、黄酮类、木质素类、生物碱类、吲哚类、咔唑类、 吖啶酮类、吖庚因类、腺嘌呤类或葡萄糖醛糖类化合物等。

在本发明的另一个优选实施方式中，式I或式II中所述R₁为具有不同 取代基团的芳香环、吡啶、噻吩、吲哚、酯基、饱和链式脂肪链、环式脂 肪链、功能化饱和链式脂肪链等；R₂为酯基、磷酸二乙酯基、醛基、卤素 (氯、溴、碘)、吲哚、N、N-二甲基酯基、N、N-二甲基硫酯基、甲基、 三氟甲基、硒基等。

在本发明的另一个优选实施方式中，式I或式II化合物选自：R₁和R₂为 对应的生物活性主体结构或基团。

本发明所述的制备方法包括以下步骤：在DBU作为路易斯碱存在下， 加入1,4-二氧六环作为溶剂，式V或式VI化合物和CF₃CHN₂在80℃下反 应12-32h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到固体式I或式II化合物；优选的， 所述DBU、式V或式VI化合物和CF₃CHN₂的物质的量之比为0.2:1:4，