[发明专利]新型的索拉非尼共晶及其制备方法

说明书

本发明涉及一种索拉非尼2‑氨基嘧啶共晶A及其制备方法。该晶型制备工艺简单，有利于提高批次重现性，保证了其在原料或制剂制备过程中的稳定性。并且，本发明提供的索拉非尼2‑氨基嘧啶共晶A室温稳定性好，便于长期贮存和运输，保证了药品质量和用药安全。

技术领域

本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及索拉非尼2-氨基嘧啶共晶及其制备方法。以及对结晶度、水溶性、热性质、吸湿性等进行进一步的系统分析。

背景技术

索拉非尼是由德国Bayer和Onxy公司共同开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物，同时也是第一个口服多激酶抑制剂。2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸盐的形式被美国FDA批准上市，用于先前使用α-干扰素或IL-2没有答应或者不适于这些疗法的晚期肾细胞癌(RCC)患者，并于2006年在中国成功上市，2008年中国批准其用于晚期肝癌的治疗。对甲苯磺酸索拉非尼化学名称为：N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐，具有下式1所示的结构：

虽然索拉非尼是比较成功的口服小分子多靶点抗肿瘤药物，但因为在水中溶解度极小(约1.7μg/mL)且肠胃渗透性较高，药物的溶出是吸收的限速过程，被列为BCS II类药物，所以索拉非尼制剂的口服相对生物利用度较低(约为38-49％)，口服剂量较大(400mg/次，2次/天)，长期服用具有一定的副作用。因此，改善索拉非尼制剂的溶出度，提高口服生物利用度，降低毒副作用具有重要意义。

目前，已公开了数十种索拉非尼相关的晶型及其制备方法。如索拉非尼游离碱晶型、多种甲苯磺酸索拉非尼晶型、多种索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物晶型、多种索拉非尼溶剂化物、多种盐晶型和多种共晶等。

一个原料药的不同多晶型可以有不同的理化特性，如熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率等。这些特性可直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是确定的晶型是必要的。

甲苯磺酸索拉非尼在结晶时，采用不同的溶剂和工艺条件会形成不同的晶体结构，而晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，制备甲苯磺酸索拉非尼的稳定结晶，对于进一步研究该化合物的理化性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。

本发明制备的索拉非尼2-氨基嘧啶共晶A在晶型转化稳定性，物理稳定性和化学稳定性方面有助于提高其生物利用度，降低不良反应，增加临床疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的索拉非尼共晶及其制备方法。具体为索拉非尼2-氨基嘧啶共晶A及其制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

本发明提供一种索拉非尼2-氨基嘧啶共晶A，该晶型可通过特征性X-射线粉末衍射(XPRD)图表征，其含有在2θ为9.2±0.2°、17.8±0.2°、21.3±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°和25.5±0.2°处的特征峰。

优选地，本发明提供的索拉非尼2-氨基嘧啶共晶A还在2e为9.2±0.2°、12.8±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、21.3±0.2°、21.6±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、25.5±0.2°和27.3±0.2°处具有特征峰。

更优选地，本发明提供的索拉非尼2-氨基嘧啶共晶A，其X射线粉末衍射图谱基本上与图1一致。