[发明专利]一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑溴‑2‑氟硝基苯的制备方法，包括以下步骤：(1)在碱的作用下，邻溴苯胺与乙酰氯发生乙酰化反应，得到N‑(2‑溴苯基)乙酰胺；(2)N‑(2‑溴苯基)乙酰胺与硝酸发生硝化反应，得到N‑(2‑溴‑6‑硝基苯基)乙酰胺；(3)N‑(2‑溴‑6‑硝基苯基)乙酰胺进行水解反应，得到2‑溴‑6‑硝基苯胺；(4)2‑溴‑6‑硝基苯胺、氟化物和硝基化合物进行重氮化反应得到重氮盐中间体，重氮盐中间体再在加热条件下进行分解，得到所述的3‑溴‑2‑氟硝基苯。该反应过程中使用了价格便宜的原料，避免使用昂贵的氟化试剂(KF和CsF)，具有操作简便，转化率高，产品纯度高，质量好，适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法。

背景技术

3-溴-2-氟硝基苯是一种重要的医药中间体，可以用于抗癌药物的合成；另外，还有文献报道该化合物还可以用于阿奇沙坦的合成。但是目前该化合物的合成方法很少，其中WO2004069832报道了以3-溴-2-氯硝基苯为原料，在2当量的KF和1当量的CsF作用下制备得到，收率为73％。尽管通过柱层析分离，但是纯度只有80％，未反应的原料3-溴-2-氯硝基苯难以除去，具体反应式如下：

由于该方法所采用的氟化试剂价格昂贵，且反应转化率低，导致成本上升；另外，产品纯度低，不易纯化，不适用于工业化生产。

发明内容

为克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，该制备方法所采用的原料便宜易得，得到的产品的纯度高，易于纯化，更加适合工业化生产。

本发明是通过以下方法实现：

一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，包括以下步骤：

(1)在碱的作用下，邻溴苯胺与乙酰氯发生乙酰化反应，得到N-(2-溴苯基)乙酰胺；

(2)N-(2-溴苯基)乙酰胺与硝酸发生硝化反应，得到N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺；

(3)N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺进行水解反应，得到2-溴-6-硝基苯胺；

(4)2-溴-6-硝基苯胺、氟化物和硝基化合物进行重氮化反应得到重氮盐中间体，重氮盐中间体再在加热条件下进行分解，得到所述的3-溴-2-氟硝基苯。

本方法反应方程式如下：

乙酰化反应：

硝化反应：

水解反应：

氟化反应：

本发明的步骤(1)的反应过程如下：

将邻溴苯胺溶于二氯甲烷，与三乙胺混合，搅拌下滴加乙酰氯，TLC检测反应，反应结束，经后处理得到类白色至浅黄色固体N-(2-溴苯基)乙酰胺。

步骤(1)中，所述邻溴苯胺：乙酰氯：三乙胺的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5，优选1：1.0～1.1：1.0～1.2。

步骤(1)中，反应可以在有机溶剂存在下进行，其中有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的至少一种。

步骤(1)中，所述乙酰氯以滴加方式加入。

步骤(1)中，滴加温度控制在-5℃～10℃，优选0～5℃。