[发明专利]小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐，制备方法和应用

说明书

本发明提供了式(Ⅰ)所示的小白菊内酯‑苯磺酰基呋咱衍生物及其盐，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化合物，具体提供了一种小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐，并涉及小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐的制备及其在制备抗癌药物中的用途。

背景技术

小白菊内酯(parthenolide)是从木兰科观光木属植物观光木、菊科植物野甘菊中提取分离出来的倍半萜烯内酯化合物，作为草药可能有助于癌症，白血病和偏头痛的治疗。其活性基团C环上的α，β-不饱和内酯，能够选择性的杀死白血病细胞，但是其水溶性、血浆稳定性较差，而且活性也较低，有人研究试图通过对其进行结构修饰来进一步提高其活性、水溶性以及血浆稳定性[Q.Zhang,Y.Lu,etl.Y.Chen,Guaianolide sesquiterpenelactones,a source to discover agents that selectively inhibit acutemyelogenous leukemia stern and progenitor cells,J.Med.Chem.,55(2012)8757-8769.]。近几十年，一氧化氮供体是常被人们用以阐明许多过去未能解释的生理现象，迅速成为近年来研究的热点。一氧化氮自由基是一种寿命较短的自由基，半衰期仅数秒钟，因为其分子小且具有亲脂性，所以很容易透过细胞膜[Huerta S,Chilka S,Bonavida B,Nitricoxide donors:Novel cancer therapeutics(Review).International Journal ofOncology,2008,33(5):909-927.]。一氧化氮在体内由L-精氨酸和氧分子在一氧化氮合酶(NOS)催化下生成。在哺乳动物生理和病理生理反应中发挥着非常重要的作用，如参与维持微血管和大血管的动态平衡、神经信号传导、免疫炎症的调节、肿瘤发生与转移等多种生理病理过程[Thomas D D,Ridnour L A,Isenberg J S,et al,The chemical biology ofnitric oxide:Implications in cellular signaling.Free Radical Biology andMedicine,2008,45(1):18-31；Kiechle F L,Malinski T,Nitric oxide.Biochemistry,pathophysiology,and detection.American Journal of Clinical Pathology,1993,100(5):567-575.]。体内NO缺乏常与多种疾病的形成密切相关，因此外源性NO对于这些疾病的预防和治疗有着重要意义。所以，NO供体药物成为了热门的新型药物研究对象，苯磺酰基呋咱是一种常见的NO供体单元。本发明提供了此类小白菊内酯-苯磺酰呋咱衍生物或其盐的制备，以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。

发明内容

本发明提供了式(Ⅰ)所示的小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐，并涉及如式(Ⅰ)所示的小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐在制备抗癌药物中的应用。

如式(Ⅰ)所示的小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物，

式(Ⅰ)中X为氧原子或氮原子；

并且R₁为如下结构之一：