[发明专利]巯基/苯硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感水凝胶组合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及制备方法

说明书

本发明涉及高分子领域，特别涉及巯基/硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感水凝胶组合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及其制备方法。巯基/苯硼酸基修饰聚合物分散在邻二醇结构的多糖水溶液中，在近中性条件下搅拌溶胀，利用其分子中巯基自发氧化和其分子中绷酸基与邻二醇缩合交联，得到葡萄糖敏感水凝胶；本发明的葡萄糖敏感水凝胶制备方法简单，无需外加缩合剂或自由基引发剂，而且具有良好的可注射性、生物相容性和葡萄糖敏感性；作为药物载体时，只需将药物加入葡萄糖敏感水凝胶中溶解或分散均匀即可；制备得到的葡萄糖敏感载药水凝胶可以通过响应葡萄糖浓度变化来调节药物的释放速度和释放行为，从而实现药物在高葡萄糖浓度时的快速释放。

技术领域

本发明涉及高分子领域，特别涉及巯基/苯硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感水凝胶组合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及制备方法。

背景技术

糖尿病是一种有多种病因引起的以慢性高血糖为特性的代谢紊乱疾病。随着生活水平的提高、人口老龄化和生活方式的改变以及诊断技术的进步，糖尿病的发病率逐年上升，预计到2035年，达到5.91亿人，成为继心血管和恶性肿瘤之后的第三大非传染病，严重危害人类健康和社会发展。1型糖尿病（T1DM）是由胰腺β细胞通过自身免疫反应选择性破坏引起的，并伴有许多症状：过度口渴，饥饿，尿频和糖尿病酮症酸中毒等。同时糖尿病还会引起一系列并发症，包括糖尿病心肌病，肾功能衰竭，糖尿病足，中风以及视力受损等。然而1型糖尿病患者必须接受胰岛素溶液注射治疗，而在某些情况下会导致严重的低血糖症。维持糖尿病患者稳定的血糖的平稳，通常需要每日多次注射胰岛素，但患者用药依从性差，而且有报道长期每日多次注射胰岛素给药并不能有效防止糖尿病并发症的发生。

葡萄糖敏感水凝胶是其溶胀度能随环境葡萄糖浓度改变的水凝胶，能有效依据患者血糖变化释放药物。目前葡萄糖敏感水凝胶体系依据其原理可分为三大类，即为，（1）以葡萄糖氧化酶(GOD)为敏感基元的）的pH 值敏感体系水凝胶；（2）以伴刀豆球蛋白 A为敏感基元的水凝胶；（3）以苯基硼酸(PBA)为敏感基元的水凝胶。含有GOD 的pH 敏感材料是将GOD 固化在pH 敏感材料中，葡萄糖在GOD 的作用下转化成葡萄糖酸，由于葡萄糖酸的产生会降低pH 敏感材料的pH 值，进而引起材料水溶性及空间体积等一系列的变化而将所担载的降血糖药物释放出来。但在该体系中，GOD 的酶反应过程中会产生的过氧化氢。即便在体系加入过氧化氢酶来分解过氧化氢，但也同时增加了载体材料的生物毒性。伴刀豆球蛋白A（Con A）能与α- 葡萄糖专一地结合，将Con A 与糖基化胰岛素形成复合物，由于葡萄糖对Con A 结合位点的竞争性结合，糖基化胰岛素能够被葡萄糖取代而从复合物中释放出来。但ConA天然蛋白对环境的改变非常敏感，存储时间短、不稳定，而且暴露在体内会引起免疫反应，对于其在葡萄糖敏感胰岛素自调式控释中的应用具有一定的局限性。相比之下，苯基硼酸(PBA)为敏感基元的水凝胶为全合成的凝胶体系，具有稳定性好、毒性低、不存在免疫反应等问题。目前已有较多的研究将设计制备了含有苯硼酸的共聚物，苯硼酸与氨基葡萄糖形成可逆的脂键实现释放胰岛素。但是，在已有的研究报道中，所用的材料为不可降解或部分不可降解或生物相容性较差的聚合物，从而限制了它们的进一步应用。Choi等用3-丙烯基氨基苯基硼酸和丙烯酰胺加入过硫酸胺引发剂，通过自由基介导的聚合，后经葡糖基己二胺（DGHDA)交联得到了糖敏感的水凝胶，用于递送胰岛素（International Journal of Pharmacemics，1992年第80卷第1期9-16页）。但该水凝胶制备需要利用自由基引发剂，限制其在药物递送方面的应用。