[发明专利]一种适用于产业化的(3R;4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种适用于产业化的(3R,4S)‑1‑苄氧羰基‑4‑乙基吡咯‑3‑羧酸的合成方法，包括：以2‑戊炔酸酯和N‑甲氧基甲基‑N‑(三甲基硅烷甲基)苄基胺为起始物料，在溶剂中经酸催化下缩合关环反应制备获得中间体缩合产物；将中间体加入氯甲酸氯乙酯后，反应得到另一中间体，继续与氯甲酸苄酯经酰化反应制备获得N位保护中间体产物，经酯水解反应后，与氢气经不对称还原反应，得到(3R,4S)‑1‑苄氧羰基‑4‑乙基吡咯‑3‑羧酸。本发明通过五步反应，得到了纯度和产率都较高的(3R,4S)‑1‑苄氧羰基‑4‑乙基吡咯‑3‑羧酸，解决了现有技术中的质量和产率难以控制的问题，为合成乌帕替尼提供了充足的原料中间体。

技术领域

本发明涉及一种适用于产业化的(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法，属于手性化合物合成技术领域。

背景技术

JAK抑制剂可选择性抑制 JAK 激酶，阻断 JAK/STAT 通路。JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK是业界广泛被看好的一个靶点。当前已有辉瑞的托法替尼获批用于治疗类风湿关节炎，其销售额在2016年达到9.27亿美元。诺华/Incyte的ruxolitinib（鲁索替尼）获批用于治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症，2016年全球销售额也达到了14.34亿美元。

AbbVie公司的新药乌帕替尼（upadacitinib ，代号ABT-494)是一种新的口服选择性JAK-1抑制剂，其治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎的III期研究正在进行之中。另外，upadacitinib也被开发用于治疗克罗恩病、溃疡性肠炎和强制性脊柱炎。2017年9月7日，AbbVie宣布upadacitinib (ABT-494)一项治疗特应性皮炎的随机、安慰剂对照、剂量范围IIb研究到达终点，结果显示乌帕替尼各剂量组临床实验表现出极好的效果，该数据将对乌帕替尼推向进一步临床实验或是上市起到到极大的积极作用。预计，乌帕替尼将具有广阔的市场价值，乌帕替尼原料药也将会有广阔的产业价值。

乌帕替尼原料药为含两个手性中心的手型杂环化合物，合成难度极大。MCD网站显示最大25mg规格乌帕替尼化合物价格达到1620美金。文献报道乌帕替尼的合成路线为经合成两个片断后再经不少于4步反应合成。其中，手型片断化合物是工艺的关键，也是其合成难点，对该化合物的整体工艺以及最终产品性质起到决定性的影响作用，乌帕替尼报道合成路线如下：

手型片断化合物现有工艺报道收率较低（总收率不到15%），工艺对手型纯度控制主要通过制备获得消旋体后经多次拆分，或是工艺路线过长，个别步骤反应条件苛刻，工艺过程同时有环境不友好条件。如何在保证手型纯度大于99%的条件下提高工艺整体收率，缩短工艺步骤降低工艺成本，将会对乌帕替尼最终产品质量和价格起到重要影响。

专利CN104370909A//US2011/0311474A1//WO201106888A1报道如下路线：

以2-炔戊酸乙酯为起始物料，在Lindlar催化剂催化下通过加氢还原炔成为烯，再关环制备获得消旋型中间体，然后脱苄基上CBZ保护基，经水解后，再通过3次以上拆分获得手型纯度大于99%的目标产物(3R,4S)-1-苄氧羰基 -4-乙基吡咯-3-羧酸。该工艺的主要缺点为合成消旋型前体，然后再拆分，理论最高收率50%，实际得率约为14.75%（按文献各步公开收率数据结合拆分收率100%计算）。同时，工艺第一步还原后产物沸点极低，在温度25℃下减压即容易挥发，大大影响工艺收率，不利于产业化生产，同时中间体在第三步脱保护后紫外吸收较弱，不利于工艺过程HPLC跟踪。

专利WO2017066775A1报道如下合成路线：