[发明专利]一种合成L-甲状腺素钠中间体的方法

说明书

本发明公开了一种合成L‑甲状腺素钠中间体的方法，向反应容器中加入偶联反应溶剂和偶联反应碱催化剂，并对其进行搅拌；向内部温度为0℃的反应容器内分批加入N‑乙酰基‑3，5‑二碘‑L‑酪氨酸乙酯，加入完毕后对其进行搅拌；向反应容器中加入偶联反应偶联剂；对反应容器进行加热，反应容器内的化合物受热产生回流反应；将反应完成后的化合物在0℃下加水淬灭并进行萃取，收集有机相；用硫酸钠对有机相干燥后旋蒸，再加入甲醇搅拌并过滤得到滤饼；将滤饼放置在烘箱中干燥，得到产物。达到所述合成L‑甲状腺素钠中间体的方法简单易操作，条件温和，降低了成本，提高了产率的目的。

技术领域

本发明涉及L-甲状腺素技术领域，尤其涉及一种合成L-甲状腺素钠中间体的方法。

背景技术

甲状腺素，是在哺乳动物的甲状腺中发现的一种活性生理化合物。这种甲状腺激素对于细胞分化、细胞代谢、发育和维持良好平衡的神经及生理功能至关重要。甲状腺素有DL、L、D型，其中L型活性最高，L-甲状腺素可用于治疗甲状腺功能减退症、呆小症、粘液瘤、甲状腺瘤等疾病。早期人们是在动物甲状腺体中提取L-甲状腺素，但由于纯度和产量的限制，现多采用化学方法合成。经典的合成路线是以3,5-二碘-L-酪氨酸为原料，经过N-酰化、酯化、氧化偶联和水解得到L-甲状腺素，再成盐得到L-甲状腺素钠。该合成路线的关键步骤是氧化偶联反应，但现有技术大多收率较低，反应周期长，使得产品成本较高。近年来又开发了一条新的合成路线，是以3，5-二碘-L-酪氨酸为原料，经过铜络合、偶联、酸水解、碘代和成盐反应得到产物。该路线使用了二苯醚类结构化合物，解决了氧化偶联产率低、耗时长的问题。但该偶联反应操作繁琐，后处理复杂，高温下反应，成本较高，产率提高不多，所以找到一条操作简单，条件温和，收率较高的合成路线十分必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成L-甲状腺素钠中间体的方法，旨在解决现有技术中的偶联反应操作繁琐，后处理复杂，高温下反应，成本较高，产率较低的技术问题。

为实现上述目的，本发明采用的一种合成L-甲状腺素钠中间体的方法，包括如下步骤：

向反应容器中加入偶联反应溶剂和偶联反应碱催化剂，并对其进行搅拌；

向内部温度为0℃的反应容器内分批加入N-乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸乙酯，加入完毕后对其进行搅拌；

向反应容器中加入偶联反应偶联剂；

对反应容器进行加热，反应容器内的化合物受热产生回流反应；

将反应完成后的化合物在0℃下加水淬灭并进行萃取，收集有机相；

用硫酸钠对有机相干燥后旋蒸，再加入甲醇搅拌并过滤得到滤饼；

将滤饼放置在烘箱中干燥，得到产物。

其中，向反应容器中加入的所述偶联反应溶剂的容积为200ml。

其中，所述偶联反应溶剂为二氯甲烷非质子性溶剂或四氢呋喃非质子性溶剂。

其中，向反应容器中加入的所述偶联反应碱催化剂的质量为0.88~2.50g。

其中，所述偶联反应碱催化剂为叔丁醇钾或叔丁醇钠。

其中，所述偶联反应偶联剂为二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐。

其中，所述偶联反应中的化合物和二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐的摩尔比为1:1~1:3。

其中，对反应容器进行加热，且加热温度为20~40℃。

其中，反应容器内的化合物受热产生回流反应，且产生回流反应的时间为1~6h。

其中，将反应完成后的化合物在0℃下加水淬灭并进行萃取，且萃取的次数为多次。