[发明专利]1;1’-二环[1.1.1]戊烷-1;3-二乙基酮类有机物的连续化合成方法

说明书

本发明提供了一种1,1’‑二环[1.1.1]戊烷‑1,3‑二乙基酮类有机物的连续化合成方法。该连续化合成方法包括：在光源照射下，原料A和原料B连续输送至连续化反应装置中进行连续化光化学反应，得到1,1’‑二环[1.1.1]戊烷‑1,3‑二乙基酮类有机物(具有式(Ⅲ)所示结构)，采用控温装置控制连续化反应装置中的反应温度，原料A具有式(Ⅰ)所示结构，原料B具有式(Ⅱ)所示结构。以具有取代基的螺桨烷作为反应原料并在连续化反应装置中进行上述光化学反应能够降低其在光照下缓慢分解和变质的几率，并极大地提高反应原料的转化率和产品收率。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体而言，涉及一种1,1’-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮类有机物的连续化合成方法。

背景技术

1-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸作为非天然的氨基酸在药物化学研究领域发挥着巨大的潜力，其价格昂贵。1,1'-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮是合成1-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的重要中间体，也是合成各类对称螺桨烷衍生物的砌块，通过进一步官能团化，可得到一系列酸、酯、醇、酰胺等螺浆烷衍生物。由于底物的特殊性，1,1'-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮的合成报道较少。

现有的合成方法均是批次合成法，以螺桨烷与2，3-丁二酮为底物，通过长时间光照，发生自由基加成反应制备1,1'-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮。比如现有文献报道了一种以1，1-二溴-2，2-二氯甲基环丙烷为起始原料，先与甲基锂反应后进行蒸馏，再使馏分与2，3-丁二酮冰水浴条件下光照8h，得到目标物，两步总收率58％。但该反应所需的光照时间较长，反应转化较慢，只能实验室小规模制备1,1'-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮，无法进行放大生产。后续也有相似文献报道，但其始终没能解决反应效率低的问题，使得该类化合物的成本及下游产品价格极其昂贵。

在此基础上，现有的合成方法存在反应效率低和收率差的问题。此外，其还存在反应底物螺桨烷及产品的不稳定性，在光照下螺桨烷会自身缓慢分解变坏，无法实现有效转化，同时产品也会在光照下变质。

鉴于上述问题的存在，有必要提供一种新的1,1’-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮类有机物的合成方法，以提高其转化率和反应速率。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种1,1’-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮类有机物的连续化合成方法，以解决现有的1,1'-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮合成过程中存在反应原料和产品不稳定，进而导致反应原料的转化率低和产品收率低的问题。

为了实现上述目的，根据本发明提供了一种1,1’-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮类有机物的连续化合成方法，1,1’-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮类有机物具有式(Ⅲ)所示的结构：

上述连续化合成方法包括：在光源的照射下，原料A和原料B连续地输送至连续化反应装置中进行连续化光化学反应，得到1,1’-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮类有机物，且在连续化光化学反应过程中，采用控温装置控制连续化反应装置中的反应温度，其中，原料A具有式(Ⅰ)所示的结构，原料B具有式(Ⅱ)所示的结构：

R¹、R²、R³分别独立地选自氢、苄基、烷基、芳基、卤素、酯基、羧基或羟基，且R¹、R²、R³中至少一个不为氢；

R⁴和R⁵分别独立地选自氢、烷基或芳基。