[发明专利]舒更葡糖钠有关物质及其制备方法、应用

说明书

本发明提供了21种舒更葡糖钠有关物质及其制备方法、应用，本发明定向合成法不仅能制备得到这些杂质，而且纯度较高，可作为舒更葡糖钠的对照品或标准品，用于舒更葡糖钠的含量测定、杂质和有关物质的检测，是舒更葡糖钠质量控制的必需品。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠有关物质及其制备方法。

背景技术

舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)最早由Organon Biosciences(欧加农公司)开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。2008年，舒更葡糖钠在欧洲首次上市，随后分别在日本、美国等国上市，现已在75个国家上市销售。2016年，默克公司在中国提出上市。

舒更葡糖钠，化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，英文名：sugammadex，商品名：Bridion，是一种经过修饰的γ-环糊精，是20年来开发成功的首个也是唯一的选择性肌肉松弛拮抗剂(SRBA)，其通过全新且唯一的途径包裹氨基甾体类非去极化肌肉松弛药而阻断松弛作用，能快速可预见性的逆转罗库溴铵和维库溴铵导致的任何强度的肌肉松弛，且副作用较小，能让肌松药的使用接近理想状态，其逆转神经肌肉阻断作用比现有药物更快速，更有可预见性。适用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用，可逆转(常规逆转和立即逆转)成人罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用、常规逆转儿童与青少年罗库溴铵导致的神经肌肉阻断。

舒更葡糖钠有关物质是指舒更葡糖钠在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合物、副反应产物以及贮藏过程中的降解产物等。

有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，需要进行分离鉴定、来源分析、安全性研究和杂质限定确认等，其前提是需要得到有关物质，因此通过定向合成舒更葡糖钠有关物质，对舒更葡糖钠中间体、原料药及其制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。

舒更葡糖钠有关物质结构及来源详见下表：

发明内容

本发明的目的是提供舒更葡糖钠的21个有关物质及其制备方法，为舒更葡糖钠原料药和制剂的质量控制提供基础。

本发明提供了舒更葡糖钠的杂质及其盐，其具有式I的结构：

其中，R^a选自卤素、-SH、-S-S-(CH₂)₂-C(O)OH、-S-CHR^b-C(O)OR^c、-N(CH₃)₂、-S-(CH₂)₂-C(O)OR^d和-S(O)OH；

R^b和R^c各自独立地选自H或C_1-3烷基，优选为H或甲基；

R^d为C_1-3烷基，优选为甲基或乙基；

优选所述的盐为钠盐。

根据本发明的一些实施例，舒更葡糖钠的杂质及其盐，其中所述的杂质选自：

本发明另一方面提供了舒更葡糖钠的杂质及其盐，其具有式II的结构：